首例移植相关血栓性微血管病(HSCT

2022年1月20日/Bion/-Omeros Corporation近日宣布，已于本月早些时候向美国美国食品药品监督管理局()提交了对narsoplimab(OMS721)关于造血移植(HSCT-TMA)相关血栓性微血管病治疗的完整回复函(CRL)的回复。该回复包括与外部临床、监管和法律专家密切合作起草的综合简报包，其中详细阐述了美国食品和药物管理局在CRL中提出的要点。欧麦洛斯已经请求并召集了甲级会议来解决任何未完成的项目。

在临床治疗中，接受造血移植(HSCT)的患者通常具有复杂的临床过程，并且他们的病情通常是严重的。血栓性微血管病是移植中最常见的致命并发症。HSCT-TMA将增加疾病的复杂性并恶化结果。目前，HSCT-东京都市区尚无批准的治疗方法。

Narsoplimab是第一个申请批准用于治疗HSCT-TMA的候选药物。该药物在HSCT TMA和IgA肾病中获得突破性治疗鉴定(BTD)和孤儿药资格(ODD)。Narsoplimab是一种靶向甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶2(MASP-2)的单克隆抗体，是补体系统中凝集素途径的效应酶。

2021年10月，美国为narsoplimab治疗造血移植相关血栓性微血管病(HSCT-TMA)的生物制品许可申请(BLA)颁发了CRL。2021年5月，FDA推迟了BLA的目标决定日期。根据欧美仕公司此前发布的公告，在CRL中，很难估计narsoplimab在HSCT-TMA中的治疗效果，需要更多的信息来支持监管部门的批准。在CRL中，不存在化学、制造和控制(CMC)、安全性或非临床问题。

Omeros仍然对narsoplimab在HSCT-TMA的疗效和安全性数据充满信心。该公司在临床开发项目中与密切合作，包括支持批准的单臂试验和将反应定义为主要终点。

Narsoplimab疗效数据

narsoplimab BLA的临床纳入部分基于之前报道的HSCT-TMA关键3期的结果。在该试验中，narsoplimab治疗的疗效数据显著超过了与FDA在主要疗效终点上一致的阈值，并在次要终点上显示出类似的强治疗反应。该三期试验是一项开放标签、单臂研究，不包括对照组、历史对照组或其他。共有28名高危HSCT-TMA患者参与了这项研究。该研究的主要终点是完全缓解率(CRR)，CRR疗效的公认阈值为15%。本研究所有患者均已完成治疗，2020年6月公布的结果如下：

主要终点：研究人群的CRR和95%置信区间下限(95%置信区间)明显超过疗效阈值(15%)，CRR为54% (95%置信区间336034-72，P & lt0.0001)。在根据方案接受narsoplimab治疗至少4周的患者中，CRR为65%(95%CI:43-84，P & lt0.0001).

次要终点：(1)100天生存率(定义为自HSCT-TMA之日起的生存率)超出了专家的预期(低于20%): 68%的所有接受治疗的患者、83%的根据方案接受至少4周narsoplimab治疗的患者以及93%对narsoplimab治疗有反应的患者。熟悉关键检测数据的专家预计，检测人群的百日存活率不到20%。(2)实验室次要疗效终点的初步结果(从治疗前基线到各实验室值的变化)持续显示出显著改善，并在血小板计数(p=0.001)、乳酸脱氢酶(LDH，p=0.008)和触珠蛋白(P & lt0.001).

安全性：实验中最常见的是腹泻、恶心、呕吐、低钾血症、中性粒细胞减少和发热，这在移植患者中很常见。在试验过程中，有6人死亡，均由败血症、基础疾病进展和移植物抗宿主病引起，这些都是该患者组常见的死亡原因。

narsoplimab的作用机制

HSCT-TMA是造血干细胞移植的一种严重且往往致命的并发症(HSCT)。它是一种系统性、多因素疾病，由干细胞移植、免疫抑制治疗、感染、移植物抗宿主病(GvHD)等因素相关的预处理方案诱导内皮细胞损伤所致。内皮损伤激活补体凝集素途径，在HSCT-TMA的发生发展中起重要作用。这可以发生在自体移植和同种异体移植中，但在同种异体移植中更常见。在美国和欧洲，每年大约进行25，000到30，000次同种异体移植。最近有报道称，HSCT-TMA在成人和儿童同种异体移植人群中的发病率约为40%，高达80%的患者可能具有高危特征。在严重的HSCT-TMA病例中，死亡率可能超过90%，甚至在存活的患者中，慢性肾衰竭是常见的。目前，HSCT天猫没有批准的治疗或护理标准。