全球首个T细胞受体(TCR)疗法！FDA批准Kimmtrak(tebentafup):治疗转移性葡萄膜黑色素瘤(MoM)！

ImmTAC

2022年1月26日/bion/-Immunocore率先开发了一种新型T细胞受体(TCR)双特异性免疫疗法，用于治疗包括癌症、传染病和性疾病在内的多种疾病。最近，该公司宣布，美国美国食品药品监督管理局()已批准Kimmtrak(tebentafup-tebn，IMCgp100)用于治疗人类白细胞抗原-A*02:01阳性的成人不可切除或转移性葡萄膜炎(mUM)患者。

值得一提的是，Kimmtrak的批准创造了许多第一：(FDA批准的第一个TCR疗法；(FDA批准的首个治疗实体瘤的双特异性T细胞衔接子；(3)第一个也是唯一一个被批准的不可切除或转移性乳腺肿瘤的治疗方法。

葡萄膜炎(UM)是一种侵袭性强、破坏性大、生存率低的疾病，历史上曾导致许多患者在转移后一年内死亡。转移性患者预后很差，几十年来情况没有明显变化。

Kimmtrak的上市批准代表了转移性葡萄膜炎(mUC)治疗模式的重大改变，也是这些侵袭性癌症患者第一次有了希望。在第三阶段，Kimmtrak治疗显示出统计学上显著和临床上显著的总生存期(OS)益处：与研究人员选择的方案相比，死亡风险降低了49%(HR=0.51)，中位OS为近22个月。

Kimmtrak的活性药物成分是tebentafusp，一种新的双特异性蛋白，由可溶性TCR和抗CD3免疫效应结构域融合而成。Tebentafusp被设计成特异性靶向gp100，一种在黑素细胞和细胞中表达的谱系抗原。Tebentafusp是第一个使用Immucore的ImmTAC技术平台开发的分子，旨在重定向和激活T细胞，以识别和杀死细胞。此前，特本他富普被美国授予突破性药物资格(BTD)、快速通道资格(FTD)和孤儿药资格(ODD)，并在英国早期获得药物计划(EAMS)下获得突破性创新药物资格(PIM)。

葡萄(来源：springernature.com)

基于随机3期IMCgp100-202(NCT03070392)的强大疗效数据，美国批准了Kimmtrak。该试验在以前没有接受过治疗的MoM患者中进行，并评估了tebentafusp作为单一疗法的有效性和安全性。共有378名患者被随机分配到tebentafusp(研究组)或研究人员选择的治疗方案(对照组)，比例为233601。在这项研究中，研究人员选择的治疗方案包括：达卡巴嗪、抗CTLA-4疗法Yervoy(ipilimumab，Yi Pliem Ma)、抗PD-1疗法Keytruda (Creida，通用名：pembrolizumab，Pabolizumab)。该研究的主要终点是总生存率。

在最终的实验分析中，该研究达到了主要疗效终点：与研究人员选择的治疗方案(82% Keytruda、12% Yervoy和6% dacarbazin)相比，特本他富普单药在临床和统计学上显示出显著的生存优势：显著延长了总生存时间(OS)，降低了49%的死亡风险(HR=0.51[95%]，p<0.0001)。tebentafusp治疗组的1年总生存率为73.2%，研究人员选择的组为58.5%。此外，与研究人员选择的方案相比，tebentafusp治疗显著降低了27%的疾病进展或死亡(PFS)风险(HR=0.73)。在这项研究中，与治疗相关的不良事件是可控的，并且符合所提出的作用机制。

tebentafusp治疗2期和3期mum的临床数据(点击图片查看大图)

免疫细胞的核心技术是抗肿瘤免疫刺激单克隆T细胞受体，这是一种新型的双特异性生物大分子，由工程化T细胞受体和抗CD3单链抗体组成。其中，修饰后的TCR能特异性识别和结合肿瘤细胞表面的抗原肽-人白细胞抗原复合物(pHLA)，亲和力显著提高(比抗原和抗体的亲和力高9倍)，而抗CD30 scFv能吸引和募集肿瘤细胞周围的T细胞，激活T细胞发挥杀伤作用。

ImmTAC旨在通过将TCR系统与抗CD3效应子功能相结合，激活对癌细胞高度特异性的T细胞反应，从而克服其他免疫学药物的局限性。凭借ImmTAC技术，免疫中心已与罗氏、等多家医药巨头达成广泛的免疫学合作。

免疫球蛋白的分子结构特征(点击图片查看大图)

Tebentafusp是临床发展最快的ImmTAC，旨在特异性靶向相关抗原gp100，使T细胞直接对癌细胞产生强烈而特异的反应。

葡萄膜黑色素瘤是一种侵袭性黑色素瘤，起源于眼睛葡萄膜区域的黑色素细胞。20世纪70年代以来，UM的生存率基本保持不变，转移性UM的疾病负担最大。在tebentafusp获得批准之前，还没有针对转移性UM的成熟治疗标准。此外，当没有明确证据表明检查点抑制剂对该患者群体有益时，使用各种疗法，包括检查点抑制剂。(100yiyao.com 100医疗网)