细胞代表:突变的特殊基因可能有助于开发胶质瘤患者的新疗法

来源：原创网站2022-01-29 17:36

密歇根大学rougier Cancer Center等机构的科学家发现，一个突变的基因可能会影响年轻人大脑中肿瘤细胞的生长，这可能揭示了对新疗法的敏感性，相关研究结果可能有助于研究人员开发新的有效疗法，用这种突变的基因治疗胶质母细胞瘤患者。

2022年1月29日/100医学网bion/-ATRX是一种染色质重塑蛋白，在2/3级成人胶质瘤中反复突变，有H3F3A突变和异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变。先前的研究结果表明，ATRX缺失的GBM细胞对辐射会更敏感，但研究人员尚不清楚其潜在原因。最近，在国际杂志《细胞报告》(Cell Reports)上发表的题为“胶质瘤中Atrx丢失导致细胞周期相变和ATM抑制剂放射敏感性的dys调节”的研究报告中，来自密歇根大学rougier癌症中心和其他机构的科学家发现，一个突变的基因可能会影响年轻人大脑中肿瘤细胞的生长，这可能会揭示出对新疗法的敏感性，相关研究结果可能有助于研究人员开发新的有效疗法来治疗具有这种突变基因的胶质母细胞瘤患者。

这张图片显示了血管和细胞核，描绘了血脑屏障。

图片：艾米丽怀亚特，马克戴维斯

ATRX是一种编码蛋白质的基因，在患有高级别胶质瘤的年轻患者中，其突变率略高于一半，最常见于青少年和40岁及以下的成年人。虽然有研究揭示了ATRX在胶质瘤中发生突变的原因，但仍有许多相关问题需要进一步研究和解决，研究人员也没有使用药物针对这种突变。目前，研究人员一直在研究为什么这种突变会影响一些人，以及它会如何影响身体对靶向治疗的反应。

在这篇论文中，研究人员深入研究了ATRX突变如何在胶质瘤细胞中运行，以及它如何与ATM抑制剂相互作用。结果表明，在ATRX突变的胶质瘤中，检查点激酶1(Chk1)蛋白的水平和活性较低，该蛋白有助于调节胶质瘤细胞的分裂。当体内没有足够的Chk1时，细胞周期可能会紊乱。辐射通常会阻断细胞周期和分裂，而健康细胞和神经胶质瘤细胞会利用这段时间来愈合其受损的DNA，从而维持细胞强度。然而，这些测试在ATRX突变细胞中并不存在。辐射后，突变细胞会不断循环，修复DNA的能力有限，会使细胞对辐射的反应更强烈，但不会完全消除。研究人员发现，另一个名为检查点激酶2(Chk2)的检查点基因可能在Chk1沉默时发挥“填充”功能，从而在一定程度上促进突变细胞在辐射中存活。

基于这些知识，研究人员研究了辐射增敏剂(与辐射同时使用的药物)如何与ATRX突变细胞相互作用，并能靶向独特的生物学特性。此前，研究人员发现，对于ATRX基因突变的胶质瘤患者，放射治疗可能是一种有效的治疗方法，因此研究人员假设，添加另一种称为ATM抑制剂的放射增敏剂可能会阻止Chk2对失活的Chk1进行补偿，从而提高小鼠实验室样本的放射治疗疗效。科希曼研究员说，当我们将ATM抑制剂加入到突变ATRX胶质瘤小鼠的放射治疗标准中时，我们见证了小鼠更长的存活率，比只接受放射治疗的小鼠高3倍。研究人员没有在未突变的神经胶质瘤细胞中观察到这种情况。基本上，自动柜员机抑制剂将关闭唯一剩余的检查点，但ATRX突变细胞无法处理这种损害。

研究人员解释说，与身体其他部位的癌细胞不同，治疗脑瘤的难点在于血脑屏障，只有5%左右的药物能够跨越血脑屏障发挥作用。对于科学家来说，他们使用ATM抑制剂的研究主要集中在如何让药物穿过身体的血脑屏障。研究人员非常惊讶地观察到，这种药物可以很好地进入人体的大脑，在肿瘤细胞中发挥研究人员需要的作用。

图片：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/s2211-1247(21)01720-4？_ return URl=https://linking ub . Elsevier.com/retrieve/pii/s 221124721017204？showall=true

对于有这种突变的胶质瘤患者，本来是不会考虑这类药物的，但有了相关研究数据，研究人员有理由相信，这种治疗效果应该在下一轮临床试验中用于有这种突变的个体。目前，研究人员正在与该研究中使用的ATM抑制剂的制造商沟通，以分析如何最好地将这些发现纳入临床试验。目前，正在进行的试验是在这项研究中使用AZD1390药物，但它可能会排除最有可能携带ATRX突变的患者群体。

科希曼研究员解释，我们希望本次临床试验可能有望推出另一项临床试验，从而找到药物反应最佳的患者群体；综上所述，本研究结果表明，ATRX缺陷的高级别胶质瘤(HGGs)可能表现出Chk1介导的细胞周期相变紊乱，这可能为靶向治疗的发展提供了新思路。(100yiyao.com 100医疗网)

原始来源：

秦婷婷，布兰登穆兰，拉姆亚拉温德兰，等，《细胞报告》(2022)。doi :10 . 1016/j . celrep . 2021 . 110216

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