科学:致幻剂治疗抑郁症的结构导向转化 |
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来源:分子细胞卓越中心2022-02-01 09:32
目前市面上的传统抗抑郁药通常需要数周甚至数月才能起效,对三分之一的难治性抑郁症患者没有改善作用。近年来,许多致幻剂显示出治疗抑郁症的潜力。Psilocybin是一种从“神奇蘑菇”中提取的天然致幻剂,2019年被FDA授予重度抑郁症和耐药性抑郁症的突破性疗法。二期临床研究结果显示,患者服用单剂平菇后,抑郁症状可在一天内得到较大改善。
目前市面上的传统抗抑郁药通常需要数周甚至数月才能起效,对三分之一的难治性患者没有改善作用。
近年来,许多致幻剂在治疗中显示了它们的潜力。Psilocybin是一种从“神奇蘑菇”中提取的天然致幻剂,2019年被美国授予重症和耐药性突破性疗法。二期临床研究结果显示,患者单剂平菇后一天内抑郁症状可得到较大改善,效果可持续3个月以上。然而,致幻剂的致幻副作用限制了其临床研究和应用。因此,科学家们长期致力于寻找和开发新的抗抑郁药物,这种药物不会引起幻觉,而且见效快。
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与研究所)王声课题组与上海科技大学人类研究所程建军课题组合作,发表了题为《科学中基于结构的非致幻心理类比发现》的研究论文。通过对致幻剂及其靶标5-羟色胺2A受体(5-HT2AR)复杂结构的分析,发现致幻剂除了先前预测的经典结合模式外,还有另一种高于经典结合模式并受脂质调节的结合模式。研究人员发现,在脂质分子存在的情况下,致幻剂的第二种结合模式对于5-HT2AR下游-arrestin信号的优先激活非常重要。进一步的实验结果表明,致幻剂的致幻作用与两个下游信号G蛋白和-arrestin的同时高效激活密切相关。基于第二种结合模式,研究人员设计并合成了一系列以IHCH-7086和IHCH-7079为代表的5-HT2AR -arrestin信号选择性激动剂。动物体内实验证明,该系列化合物无致幻作用,但具有类似致幻药的快速抗抑郁作用。
Psilocybin被代谢成psilocin,与5-HT2AR结合作用。王声的研究小组首先分析了5-HT2AR与内源性配体血清素、致幻剂psilocin、致幻剂LSD(二乙基酰胺麦角酸)和非致幻剂lisuride(麦角乙基脲,帕金森病药物)的四种复合物的晶体结构。LSD和利苏利特麦角林骨架的结合位点与之前实验室分析的其他麦角林药物的结合位点相似,都与邻位结合口袋(OBP)结合。与预测的阳性结合位点不同,血清素和psilocin在脂质调节下与OBP上方的延伸结合口袋(EBP)结合。进一步的实验结果表明,该脂质为单油酸甘油酯(甘油单油酸酯),可占据5-HT2AR独特的侧延伸口袋(SEP),并与TM5残基具有一定的极性相互作用。实验表明,单油酸甘油酯通过G2385.42的残基位置进入OBP,激活5-HT2AR下游的G蛋白信号,该信号的激活可被5-HT2AR的选择性抑制剂MDL100907抑制。
研究人员认为,5-HT2AR中血清素和psilocin的两种不同结合形式(OBP和EBP)可能对受体功能有不同的影响。研究发现,单油酸甘油酯不能激活5-HT2AR下游的-arrestin信号,但在5-羟色胺存在的情况下,单油酸甘油酯能以剂量依赖的方式激活-arrestin信号。相比之下,在LSD存在的情况下,不能穿透OBP的单油酸甘油酯不能激活-arrestin信号。结果表明,5-羟色胺和psilocin的第二种结合方式对-arrestin信号的激活非常重要。
5-HT2AR-LSD和5-HT2AR-利苏里德的结构比较表明,LSD中的两个乙基都与EBP的残基Y3707.43接触,而利苏里德中只有一个乙基与之相互作用。实验表明,5-HT2AR-Y3707.43W突变体能显著增加利苏里德的-arrestin信号,但对G蛋白信号影响不大。然而,由于Y3707.43与LSD的两个乙基直接相互作用,Y3707.43W突变体同时降低了LSD介导的G蛋白信号和-arrestin信号。结果表明,虽然LSD和利苏里德在OBP具有相似的结合模式,但在EBP的不同结合模式导致LSD和TM7之间的相互作用不同,从而影响下游的-arrestin信号。
早期研究表明,致幻剂对5-HT2AR的亲和力与其精神活动密切相关。动物行为模型不能准确捕捉人类因致幻剂引起的感知、认知和情绪障碍。然而,研究表明,小鼠的头部抽动反应(HTR)与人类产生的致幻剂引起的幻觉密切相关。研究人员通过建立的基于磁信号检测小鼠HTR的模型,进一步验证了5-HT2AR-Y3707.43W点突变小鼠能够在保留LSD抗抑郁作用的同时,成功抹去LSD的HTR效应。结果表明,致幻剂的精神作用需要5-HT2AR介导高效信号转导,通过改变5-HT2AR激动剂的药理活性,可以将致幻剂的致幻作用和抗抑郁作用分开。
基于以上数据,研究者推测靶向EBP可增强5-HT2AR介导的-arrestin信号,有利于-arrestin信号优选配体的设计。既往实验室研究结果显示,抗精神病药物的头组均与其GPCR靶点受体的EBP结合,5-HT2AR是非典型抗精神病药物的重要靶点之一。通过分析市面上几十种抗精神病药物,研究人员锁定了2019年获批上市的lumateperone(5-HT2AR抑制剂),并分析了其与5-HT2AR配合物的晶体结构,发现lumate perone头基的四环骨架与5-HT2AR的EBP结合。研究人员基于该结构设计并合成了头组IHCH-7113。进一步的数据表明,IHCH-7113在5-HT2AR的两个下游信号通路中具有较弱的-arrestin信号偏好性和较高的激活效率,可诱导小鼠产生HTR。
研究人员在基于磁信号检测小鼠HTR的模型中进一步测试了IHCH-7086和IHCH-7079(类似于IHCH-7086)的致幻效果。结果表明,具有明显-抑制素信号偏好的IHCH-7086和IHCH-7079在注射高剂量(10 mg/kg)时,不能诱导小鼠产生HTR。随后,研究人员在不同方法构建的小鼠抑郁样模型中验证了IHCH-7086和IHCH-7079的抗抑郁作用。实验结果表明,IHCH-7079和IHCH-7086具有与此前报道的LSD相似的抗抑郁作用,能够显著改善小鼠的抑郁样行为,5-HT2AR选择性抑制剂MDL100907能够抑制其改善。
进一步,通过合理的结构导向化合物设计,研究人员在IHCH-7113中引入甲氧基苯基,合成了IHCH-7086及其系列衍生物。使其相对于lumateperone的氟苯基避开5-HT2AR的PIF结构域(决定lumateperone的抑制剂作用);根据设计,该系列化合物将主要结合EBP (-arrestin偏好),同时避免结合OBP (G蛋白偏好)的脂质结合口袋。通过分析IHCH-7086和5-HT2AR化合物的晶体结构,IHCH-7086在5-HT2AR中的结合方式确实如研究者所料,IHCH-7086表现出明显的-arrestin信号偏好。(100yiyao.com)
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