科学信号:揭示催产素相关信号可能是治疗自闭症的关键

来源：生物世界2022-02-04 08:58

社会记忆让个体能够区分朋友和爱默生，并适当地表现自己，这对合作、交配等亲社会行为非常重要，是动物的基本社会行为，也是人类的基本社会行为。自闭症谱系障碍、精神分裂症等疾病都伴随着异常的社会行为，可能表现出对社会记忆的损害。催产素受体(OXTR)是分子水平上社会相关行为调控的研究热点，也是相关疾病的治疗靶点。牛

社会记忆让个体能够区分朋友和爱默生，并适当地表现自己，这对合作、交配等亲社会行为非常重要，是动物的基本社会行为，也是人类的基本社会行为。

自闭症谱系障碍、精神分裂症等疾病都伴随着异常的社会行为，可能表现出对社会记忆的损害。催产素受体(OXTR)是分子水平上社会相关行为调控的研究热点，也是相关疾病的治疗靶点。OXTR是一种G蛋白偶联受体(GPCR)。以往的研究发现，细胞第三内环C端存在许多潜在的磷酸化修饰位点，但其功能研究仅限于分子水平，OXTR的翻译后修饰与特定脑区功能或社会行为的关系尚未阐明。

北京大学健康科学中心神经科学研究所IDG-麦戈文脑科学研究所王云教授在science的子公司Science Signaling发表了一篇题为《磷酸化依赖的催产素受体正反馈通过激酶PK D1对长期社会记忆的贡献》的研究论文。

该研究发现社会记忆依赖于爱情激素催产素相关的信号通路，并进一步揭示了蛋白激酶D1 (PKD1)和催产素受体(OXTR)的相互磷酸化特异性调节内侧杏仁核(MeA)介导的长期社会记忆及其潜在机制。

PKD是进化中新发现的一类高度保守的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，属于钙调素激酶超家族(CaMKs)。在哺乳动物中，PKD包含三种亚型：PKD1、PKD2和PKD3，它们在肺和脑组织中高度表达。其中，PKD1作为细胞内多种信号通路的关键节点，参与细胞增殖分化、囊泡运输分泌、免疫调节和心肌舒张收缩等多种生物学功能，对细胞骨架、信号分子和离子通道具有多重调控。

自2003年以来，王云课题组一直在探索PKD1及其下游底物在神经系统中的功能调控和分子机制，并首次报道了PKD1在神经系统中的功能。研究发现PKD1可以通过磷酸化辣椒素受体，也就是瞬时受体(TRPV1)潜在的阳离子亚家族V1成员，在疼痛调节中发挥重要作用，进而发现PKD1在神经元的发育和迁移、突触、突触可塑性、学习记忆以及药物成瘾等方面发挥作用。

但本研究首次发现PKD1可以磷酸化催产素受体OXTR(S261)261位的丝氨酸，并将OXTR S261突变为丙氨酸(S261A)使其无法磷酸化，导致下游ERK1/2磷酸化水平降低，抑制MAPK通路活性。同时，PKD1和OXTR的相互作用特异性调节动物内侧杏仁核(MeA)介导的长期社会记忆。

OXTR S261的磷酸化受到催产素受体S261A基因敲入和MeA内注射干扰肽Tat-S261的干扰，导致MeA介导的长期社会记忆下降。但如果将OXTR S261突变为谷氨酸(S261E)模拟持续磷酸化并在MeA脑区过表达，则可部分挽救S261A基因敲入大鼠的长期社会记忆障碍。

此外，通过将体内Fibre测光获得的实时钙信号与动物行为进行耦合，发现当面对不熟悉的小鼠时，野生大鼠MeA脑区的钙信号强度明显高于熟悉的大鼠，但在催产素受体S261位有丝氨酸突变的大鼠中，钙信号强度无显著差异。进一步研究表明，干扰OXTR 261位丝氨酸的磷酸化会影响其与Gq/11蛋白的相互作用，而OXTR的激活可以通过C(蛋白激酶C (PKC)依赖性途径)增加PKD1的磷酸化水平，这表明OXTR与PKD1的相互作用存在正反馈调节，从而实现催产素系统的信号放大。此外，OXTR中存在大量的单核苷酸多态性(SNP)位点，与焦虑、自闭症谱系障碍或精神分裂症有很强的相关性。

发现258位精氨酸突变的rs200362197会干扰PKD1对OXTR S261的磷酸化，提示携带SNP rs200362197可能导致社交记忆能力异常。

总之，本研究首次阐述了催产素受体磷酸化在分子、脑区和社会行为中的多层次调控，为OXTR的社会相关调控功能提供了位点特异性和脑区特异性证据，同时为理解社会缺陷的分子机制提供了新的启示。

北京大学健康科学中心神经科学研究所博士生王菲和尹相沙并列第一作者。北京大学健康科学中心神经科学研究所王云教授和北京大学IDG麦戈文脑科学研究所岑成助理研究员是本文的通讯作者。(100yiyao.com)

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