Nat Comun:传递细菌钠通道基因可电激活活小鼠心肌细胞

来源：原创网站2022-02-06 12:54

在一项新的研究中，美国杜克大学的研究人员首次展示了一种基因疗法，可以帮助活体小鼠电激活心肌细胞。该方法的特征在于采用编码钠离子通道的工程细菌基因。这一发现可能会导致一系列电心脏疾病的治疗。

2022年2月6日/Bion/-在一项新的研究中，美国杜克大学的研究人员首次展示了一种基因疗法，该疗法可以帮助活体小鼠的心肌细胞被电激活。其特征在于采用编码钠离子通道的工程基因。这一发现可能会导致一系列电心脏疾病的治疗。相关研究成果于2022年2月2日发表在《自然通讯》杂志上，标题为“用于心脏基因治疗的工程化细菌电压门控钠通道平台”。

该论文的作者、杜克大学生物医学工程教授Nenad Bursac说，“我们可以提高心肌细胞启动和传播电活动的能力，这是药物或其他工具难以实现的。我们用来在小鼠心肌细胞中传递基因的方法已经被证明可以持续很长时间，这意味着它可以有效地帮助那些试图按照正常节律跳动的心脏。”

钠通道是电活性细胞(如心脏细胞或脑细胞)外膜中的蛋白质，可以将电荷转移到细胞中。在心脏中，钠通道告诉心肌细胞何时收缩，并传递指令，这样这个器官就可以作为一个内聚的单元泵血。然而，由于疾病或创伤而受损的心脏细胞通常会丧失全部或部分传递这些信号的能力。

细菌钠通道基因人类密码子的优化提高了功能通道的表达。图片来自Nature Communications，2022，doi :10.1038/S41467-022-28251-6。

人们可以采取的一种恢复这种功能的方法是基因治疗。通过传递负责编码钠离子通道的基因，这种方法可以在患病的心肌细胞中产生更多的钠离子通道，并有助于提高其活性。

不幸的是，在哺乳动物中，钠通道太大，不适合目前用于现代人类基因治疗的病毒。为了避免这个问题，布尔萨克和他的实验室转向了细菌中编码钠通道的较小基因。尽管这些细菌基因不同于人类相似的基因，但自从几亿年前多细胞生物与其他生物区分开来以来，进化在这种钠通道的设计中保留了许多相似之处。

几年前，Bursac实验室的前博士生Hung Nguyen对这种细菌基因进行了突变，使它们编码的钠通道在人类细胞中变得活跃。在这项新的研究中，布尔萨实验室的博士生吴天瑜进一步优化了该基因的内容，并将其与一个“启动子”结合，该启动子特异性地限制心肌细胞产生的钠通道。然后，这些作者测试了他们的方法，将携带这种基因的病毒输送到小鼠的静脉，从而在全身传播。

吴说：“我们试图找到钠通道的实际位置，正如我们所料，我们发现它们只进入心房和心室的工作心肌细胞。我们还发现，它们最终不会进入产生心跳的心脏细胞，这是我们想要避免的。”

这种方法只在细胞中传递额外的基因；它不试图以任何方式切割、替换或重写现有的脱氧核糖核酸。科学家认为，通过这种方法传递的基因利用现有的生化机制，在细胞中自由漂浮时制造蛋白质。此前对该病毒基因传递方法的研究表明，移植的基因应保持活性多年。

作为概念的证明，在实验室环境中对细胞的测试表明，这种治疗方法可以提高电兴奋性，这足以防止异常的人体状况，如心律失常。在体内小鼠中，这些结果表明钠通道在心脏中是活跃的，表现出提高兴奋性的趋势。但是，需要进一步的测试来衡量整个心脏水平的改善程度，以及作为一种可行的治疗方法，是否足以挽救受损或患病心脏组织的电功能。

展望未来，这些作者已经确定了在初步研究中发挥良好作用的不同钠通道基因。Bursac团队还与杜克大学生物医学工程教授Craig Henriquez和杜克大学儿科研究员项目主任Andrew Landstrom合作，在模拟人类心脏病的小鼠模型中测试这些基因恢复心脏功能的能力。

布尔萨克说，“我认为这项研究真的很令人兴奋。我们一直在利用大自然几十亿年前创造的东西来帮助人类治疗现代疾病。”(100yiyao.com 100医疗网)

参考文献：

Hung X. Nguyen等人。自然通讯，2022，doi :10.1038/s 1467-022-28251-6。

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