《细胞》揭示tau蛋白的作用机制

来源：原创网站2022-02-08 10:49

微管相关蛋白Tau(MAPT)基因突变足以引起家族性额颞叶痴呆(FTD)，Tau也是导致阿尔茨海默病(AD)、皮质基底综合征和进行性核上性麻痹(PSP)综合征等Tau蛋白疾病引起其他神经退行性疾病的主要因素。

微管相关蛋白Tau(MAPT)基因突变足以引起家族性额颞叶痴呆(FTD)，Tau也是导致阿尔茨海默病(AD)、皮质基底综合征和进行性核上性麻痹(PSP)综合征等Tau蛋白疾病引起其他神经退行性疾病的主要因素。最近，美国Gladstone学院的研究人员在《细胞》杂志上发表了一篇题为“Tau Interact Me地图突触和线粒体过程相关”的文章。

随着神经变性”，这项研究揭示了Tau在神经元功能和疾病中的作用，并强调了阻断Tau介导的发病机制的潜在治疗靶点。

图像：

为了研究人神经元中Tau相互作用因子的特性，作者利用工程抗坏血酸过氧化物酶(APEX)的邻位依赖质谱和AP-MS图谱揭示了人诱导多能性(C)衍生谷氨酸能神经元中Tau相互作用因子的动态和多面性。在这里，APEX作图使作者能够阐明在增强的神经元活动中Tau相互作用的空间调节。AP-MS可以定量比较人类神经元中野生型Tau和FTD突变型Tau之间的蛋白质相互作用。

作者的APEX图谱显示与Tau的N端结构域和C端结构域有明显的相互作用，这可能部分是由Tau片段介导或通过结构域特异性相互作用实现的。据估计，APEX2生物素化蛋白质的距离可达10-20 nm，而Tau蛋白的长度约为63-70。

纳米，因此允许在氮或碳末端附近的相互作用的空间分辨率。Tau N或C端APEX标签的存在也可能阻止蛋白质与Tau结合，导致明显的结构域特异性相互作用。

作者发现神经元活动增强了Tau和SNARE与突触小泡蛋白的相互作用，提示突触前小泡融合机制可能通过直接的蛋白-蛋白相互作用调节活性依赖型Tau的释放。突触前终末的去极化导致结合到SYT1的局部钙内流，syt 1与SNARE复合物中的Synaxin1/SNAP25相互作用，迫使质膜破裂以进行囊泡融合。

破伤风毒素可抑制神经元活动诱导的Tau释放，破坏SNARE复合物的功能，支持SNARE复合物在Tau释放中的关键作用。另一个提出的Tau释放机制涉及外泌体介导的Tau通过突触连接的释放和摄取。在人神经元的培养中，分泌的Tau大部分自由漂浮，在细胞外小泡中检测到少量Tau，这表明细胞培养中Tau的释放可能有多种机制。

此外，作者还发现，尽管TauV337M和TauP301L减弱了与某些核糖体蛋白的相互作用，但人类神经元中的Tau与RNA结合蛋白相互作用。事实上，其他研究表明，突变体Tau减少了与核糖体的相互作用，导致不同FTD小鼠模型中蛋白质合成的减少，包括核糖体亚单位。

Tau相互作用图与神经变性相关的突触和线粒体过程。

图像：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.041

尽管致病性Tau具有广泛的生理后果，但由于缺乏对Tau如何直接介导这些过程的理解，Tau靶向治疗的发展受到了限制。作者的工作为tau通过人类神经元中的蛋白质-蛋白质相互作用直接影响细胞功能的可能机制提供了广泛的资源，这为有效的Tau靶向策略对抗神经退化过程铺平了道路。(100yiyao.com)

参考

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