自然系列评论:免疫检查点抑制剂的慢性免疫毒性

来源：小瑶说瑶2022-02-11 12:29

检查点抑制剂(ICIs)已经成为癌症治疗的核心支柱。在经济发达国家，几乎一半的转移性癌症患者有资格接受ICIs治疗。截至2021年12月，已有8种获批药物用于17种不同的恶性肿瘤，这些药物越来越多地用于各种(新)辅助治疗和维持治疗。ICIs也经常用于联合方案，包括涉及其他类型ICIs的方案、化疗、细胞治疗和/或靶向治疗。就这样，坚持住

检查点抑制剂(ICIs)已经成为癌症治疗的核心支柱。在经济发达国家，几乎一半的转移性癌症患者有资格接受ICIs治疗。截至2021年12月，已有8种药物获批用于17种不同的恶性疾病，这些药物越来越多地用于各种(新)辅助治疗和维持治疗。ICIs也经常用于联合方案，包括涉及其他类型ICIs的方案、化疗、细胞治疗和/或靶向治疗。这样，持久反应越来越普遍，所以描述ICIs治疗的长期生理意义越来越重要。

与治疗后复发的患者相比，持续反应的患者似乎拓宽了外周T细胞和B细胞库，似乎发展了免疫记忆。这些反应的分子基础尚不完全清楚，但无论作用机制如何，ICIs治疗的延长持续时间往往远远超过其药代动力学半衰期。这种持久的药效对毒性也有影响。

新出现的证据表明，持久性毒性可能比预期的更普遍。虽然这些慢性后遗症通常是低级的，但它们会影响内分泌、风湿、肺、神经等器官系统。毒性还包括多种临床表现，可发生在0.4-1.2%的患者中。考虑到患者长期生存的可能性，这种风险是一个特别重要的考虑因素。

此外，免疫检查点阻断对许多免疫过程都有影响，包括动脉粥样硬化、心力衰竭、神经炎症、肥胖等，这些尚未被描述，但仍是一个重要的研究领域，可能与癌症幸存者有关。

免疫激活和irAEs

大多数免疫相关(irAE)免疫激活可能与抗肿瘤免疫反应所需的活性有关，这种肿瘤特异性假说得到治疗反应和IRAE发生率之间可重复正相关的支持。然而，也有证据表明irAE具有与抗活性无关的机制，包括涉及微生物组、病毒或组织特异性因子的机制。

不同的ICI方案具有不同的毒性特征。对于含有抗CTLA4抗体的治疗方案(ipilimumab和nivolumab的组合为3055%)，高水平irAE通常以剂量依赖的方式出现，但对于用作单药治疗的抗PD-1PD-L1抗体来说，它不是剂量依赖的(发生率为1015%)。

IrAE几乎可以发生在任何器官系统，包括心脏、骨髓、肾脏、骨骼、垂体等器官。IrAE最常发生在治疗的前三个月，也可以发生在治疗过程中的任何时候，甚至是治疗后的几个月。尽管缺乏来自随机化的有力证据，但通过提供症状管理、停止ICIs和服用大剂量糖皮质激素，可以合理有效地管理急性重症IRAE。

大多数irAE出现在治疗早期，但可能有延迟事件，即irAE在治疗一年后出现。在一项涉及118名患者的研究中，高级别和延迟性irAE的估计发生率为5.3%。最常见的迟发性irAE为结肠炎、皮疹和肺炎，2例患者死亡。值得注意的是，大多数患者(74%)在irAE发作时接受抗PD-1抗体治疗，12%的患者在前3个月内停止治疗，14%的患者在超过3个月后停止治疗。这些观察结果强化了这样的观点，即irAE(急性或延迟性)可能偶尔发生在停药后，但通常发生在积极治疗期间。

慢性呼吸道感染

到目前为止，急性irAE因其更明显的临床表现和迫切的治疗而备受关注。然而，数据显示，慢性irAEs比以前认识到的更普遍。对于慢性irAE的定义没有普遍共识，这里定义为ICIs停止治疗后irAE持续时间12周。根据这一定义，约43%的患者至少有一种慢性irAE。

慢性irAE缺乏共识可能有几个原因。首先，大多数急性irAE至少在使用类固醇后会得到改善，通常通过替代疗法来解决。其次，临床试验中的不良事件报告往往关注最常见的治疗相关毒性，因此低频事件通常被低估或忽视。第三，大多数转移性癌症患者最初被招募，描述转移性疾病患者的慢性和长期事件具有挑战性，因为这些患者通常预期寿命有限，从而限制了长期随访。此类患者还可能接受后续的全身治疗、手术和/或放疗，这使得确定毒性更加困难。最后，癌症患者中许多常见共病的存在可能会进一步损害对慢性irAE的认识。

然而，尽管有这些挑战，在一些接受ICIs治疗的患者中观察到的长期临床反应使一些后续研究产生了初步的见解。在这些研究中，内分泌疾病(如甲状腺功能减退和新发1型)和风湿毒性(如关节炎)成为最常见的慢性irAEs。其他低发病率事件也出现了，包括神经系统疾病、皮炎和肺炎。

内分泌irAE

最早的慢性呼吸道感染是那些影响内分泌器官的疾病，接受ICIs治疗的患者中有15-40%患有这种疾病。甲状腺功能减退是最常见的内分泌性irAE。在接受抗PD-1/PD-L1单药治疗的患者中，甲状腺功能减退的发生率约为10%，在接受ipilimumab加nivolumab治疗的患者中，甲状腺功能减退的发生率高达20%。

垂体炎症几乎是用ICIs治疗的患者所独有的。与接受抗PD-1/PD-L1抗体治疗的患者相比，接受ipilimumab治疗的患者出现频率更高(510%)，发病时间更早(中位912周)。72。接受ipilimumab的患者的偏好似乎与垂体激素分泌细胞上CTLA-4的表达有关，这导致抗体和补体的结合。