自然:科学家在多形性胶质母细胞瘤相关突变中发现了一个新的“决策开关”

来源：原创网站2022-02-12 23:32

耶鲁大学医学院等机构的科学家揭示了复发性癌症相关肿瘤突变在GBM中的重要作用，GBM是人类最常见的恶性脑肿瘤。

2022年2月13日/100 bion/-表皮生长因子受体(EGFR)人类癌症常发生突变，是非常重要的治疗靶点；EGFR抑制剂往往可以成功治疗肺癌，其中细胞内酪氨酸激酶结构域的突变可以激活受体的表达；然而，这种抑制剂不能有效治疗多形性胶质母细胞瘤，因为多形性胶质母细胞瘤的突变只发生在细胞外区域。近日，在国际期刊《自然》发表的题为《胶质母细胞瘤突变改变EGFR二聚体结构以防止配体偏倚》的研究报告中，耶鲁大学医学院等机构的科学家揭示了一种复发的癌症相关肿瘤突变在GBM中的重要作用，GBM是人类最常见的恶性脑肿瘤。

科学家在多形性胶质母细胞瘤相关突变中发现了一种新型“决策开关”。

图片：耶鲁大学

虽然EGFR突变只发生在约24%的GBM病例中，但用EGFR抑制剂治疗不能有效治疗这类癌症。在这项研究中，研究人员指出，GBM中最常见的细胞外突变将使EGFR无法区分七种不同的生长因子，这些因子可以正常激活它。当生长因子的结合导致两种受体聚集形成二聚体时，EGFR被激活。不同的生长因子通常以不同的机制和激活动力学稳定EGFR二聚体，这将指定或偏离具有不同信号的细胞结果。也就是说，一些会阻止细胞生长，而另一些(包括一种叫做表皮生长因子(EGF)的蛋白质)会促进细胞生长。研究人员发现，在GBM中看到的突变EGFR可以与这种受体的所有7种不同配体发生反应，就像EGF一样，从而诱导二聚体类型的出现，并发出促进细胞增殖的信号。

研究人员马克莱蒙说，科学家最初认为这些突变只会激活表皮生长因子受体，就像在肺癌中观察到的突变一样，但这项研究的结果表明，它们可能会改变受体给出的信号类型。这项研究的结果也为表皮生长因子受体如何有效区分一种能激活生长因子的受体和另一种受体提供了新的见解，随着这些突变，区分能力可能会丧失。

研究人员Anatoly Kiyatkin博士指出，GBM突变将降低EGFR区分表皮生长因子和表皮调节蛋白(EREG)的能力，EREG是另一种可以在细胞实验中与表皮生长因子受体结合的生长因子。这种突变可能导致EGFR形成强二聚体，并与EREG和其他低亲和力配体反应。在这篇论文中，研究人员利用X射线晶体学揭示了两个GBM突变是如何改变受体激活过程的，因此EREG可以驱动与EGF通常看到的相同类型的信号二聚体。

图片：https://www.nature.com/articles/s41586-021-04393-3

基于这些发现，研究人员揭示了EGFR改变的配体识别能力在多形性胶质母细胞瘤发展中的重要作用，这可能对GBM和其他类型癌症的治疗具有重要意义。此外，这项研究还展示了细胞工作、溶液生物物理学和结晶学的良好结合，证明了氨基酸侧链的微小变化如何改变生物学的方向。

GBM占所有原发性恶性脑肿瘤的48%。据估计，今年美国将有超过13000人被诊断患有这种类型的癌症。GBM患者的5年生存率仅为6.8%，平均生存期约为12-18个月。综上所述，本研究揭示了EGFR改变的配体识别在GBM中的重要作用，对后期开发潜在的新治疗措施具有重要意义。(100yiyao.com 100医疗网)

原始来源：

胡，等著。《自然》(2022)。doi:10.1038/s 14586-021-04393-3

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