临床与转化医学:复旦大学张天宇/马竞通过单细胞测序揭示先天性小耳畸形的潜在发病机制

来源：生物世界2022-03-04 08:40

先天性小耳畸形(简称小耳畸形)，又称先天性外中耳畸形，是一种世界范围内常见的颅面先天性缺陷，表现为耳廓严重发育不全、外耳道闭锁或狭窄、中耳畸形，对儿童身心造成不良影响。然而，现有的治疗方法(全耳廓再造和听力功能重建)存在不良后果，该病的发病机制仍知之甚少。最近，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的张天宇和马静在临床。

先天性小耳畸形(简称小耳畸形)，又称先天性外中耳畸形，是一种世界范围内常见的颅面先天性缺陷，表现为耳廓严重发育不全、外耳道闭锁或狭窄、中耳畸形，对儿童身心造成不良影响。然而，现有的治疗方法(全耳廓再造和听力功能重建)存在不良后果，该病的发病机制仍知之甚少。

近日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院张天宇、马静等人在《临床与转化医学》杂志上发表了一篇题为《单细胞转录组学逆转小耳畸形患儿先前未识别的chord干/祖细胞的致病性失调》的研究论文。

利用单细胞转录组测序技术，研究团队系统注释了人类耳廓软骨中的软骨相关细胞亚型，首次鉴定出软骨层中存在一种新型成体软干/祖细胞(CSPCs)，可能具有软骨细胞定向分化的潜力，并发现CSPCs中转录因子SOX8和EGR1的失衡可能通过影响软骨发育和氧化应激反应导致先天性小耳畸形。

这一发现为进一步探讨先天性小耳畸形的发病机制奠定了理论基础，并为治疗提供了潜在的思路。

耳廓软骨中细胞类型的组成和功能特征可以增加我们对先天性小耳畸形的了解。因此，研究小组在这些组织中进行了第一次单细胞转录组测序研究。

研究团队对3名先天性小耳畸形儿童和6名正常对照(2名儿童和4名成人)的耳廓软骨进行单细胞转录组测序分析，获得了47214个细胞的转录组信息。通过无监督聚类分析和细胞类型特异性标记基因，这些细胞被鉴定为7种细胞类型，包括4种软骨相关细胞类型，包括软干/祖细胞(SSPCs)和软骨细胞(Chonds)。

其中，软干/祖细胞(CSPCs)表达EGR1、HES1、COL2A1和CYTL1，并具有直接分化为软骨细胞(Chonds)的潜力。研究小组认为，这是软骨层中一种新型的成体软干/祖细胞(CSPCs)。

此外，研究小组还探索了异常软骨谱系在先天性小耳畸形发生中的作用。分析结果显示，与其他细胞亚型相比，先天性小耳畸形患儿的软干/祖细胞(cspc)比例显著降低，cspc功能异常程度最大，转录因子失衡仅出现在cspc中。这些结果表明CSPCs可能是先天性小耳畸形的关键环节。

然后，通过PageRank算法，研究团队发现转录因子SOX8的下调和转录因子EGR1的上调与先天性小耳畸形最相关，前者靶基因与软骨发育过程相关，后者靶基因与氧化应激相关。此外，研究团队进一步证实，先天性小耳畸形患儿软干/祖细胞(CSPCs)中SOX8蛋白表达下降，EGR1蛋白表达增加，进一步证实了上述发现。

总的来说，这项研究通过单细胞转录组测序系统地注释了人类耳廓软骨中软骨相关细胞亚型。本研究还首次描述了软骨层中一种新型的成体软干/祖细胞(CSPCs)，它可能具有定向分化为软骨细胞的潜能。研究发现，CSPCs中转录因子SOX8和EGR1的失衡可能通过影响软骨发育和氧化应激反应导致先天性小耳畸形。这一发现为进一步探讨小耳畸形的发病机制奠定了理论基础，并为潜在的治疗提供了新的途径。(100yiyao.com)

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