两篇自然论文揭示了一种新的分子途径与两种神经退行性疾病有关

来源：原网站2022-03-04 19:57

在两项新的研究中，来自两个独立研究小组的研究人员发现了一种名为TDP-43的蛋白质的错误定位如何改变UNC13A的遗传指令，这为治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)、额颞叶痴呆(FTD)和其他形式的痴呆症提供了潜在的靶点。

2022年3月4日/Bion/-在两项新的研究中，来自两个独立研究小组的研究人员发现了一种名为TDP-43的蛋白质的错误定位如何改变UNC13A的指令，这为治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)提供了潜在的靶点。ALS FTD和ALS FTD是两种神经退行性疾病，其中许多与TDP-43的错误定位有关。在许多神经退行性疾病中，TDP-43并不主要位于基因被激活的细胞核内，而是在细胞核外形成聚集体。众所周知，TDP-43基因的罕见突变可导致ALS，但几乎所有的ALS病例都显示TDP-43的错误定位。相关研究成果近日发表在《自然》杂志上，论文标题分别为《TDP-43缺失和als风险SNPs驱动UNC 13a的错误剪接和耗竭》和《TDP-43回复FTD-als基因UNC 13a中的密码排除》。

美国国家神经病学研究所(NINDS)的项目主任托马斯奇弗(Thomas Cheever)博士说，“ALS和FTD患者长期以来一直参与研究，寻找可能导致疾病风险的基因变化。现在，我们观察到两个独立的研究小组走到一起，解释这些变化之一如何成为导致一整类神经退行性疾病的关键因素和潜在的治疗靶点。”

在第一项新研究中，由NINDS科学家Michael Ward博士和英国伦敦大学学院皇后广场运动神经元疾病中心教授Pietro Fratta博士领导的研究小组最初研究了实验室培养的神经元，这些神经元来自人类诱导多能性(iPSC)，即它们是通过使用患者的组织样本(通常是皮肤或血液)构建的。使用强大的工具，他们发现从患者来源的C中获得的神经元中TDP-43蛋白的表达远低于正常情况下的表达，这导致了插入到用于制造其他几种蛋白质的遗传指令中的异常mRNA序列的出现。这些被称为隐藏外显子的异常插入序列会导致蛋白质缺陷，甚至阻止蛋白质产生。

图片来自Pixabay/CC0公共领域。

UNC13A基因对于维持神经元之间的联系非常重要，已被证明是ALS和FTD的危险因素。UNC13A也是TDP-43还原时含有隐性外显子的mRNA序列之一，在ALS和FTD患者尸检组织提取的神经元中也出现隐性外显子。这些发现直接将公认的ALS和FTD的风险因素与TDP-43的丧失联系起来。

沃德博士说，“在多年科学研究的基础上，我们确定UNC13A与运动神经元疾病和FTD有关，并用一个新的分子生物学发现来支持这项研究，即该基因在疾病过程中绝对至关重要。”

与此同时，在第二项新研究中，由斯坦福大学教授Aaron Gitler博士和梅奥诊所教授Len Petrucelli博士领导的研究小组研究了TDP-43缺乏症的影响，因为它与FTD和ALS有关。首先，他们分析了现有的数据集：来自FTD或ALS患者死后的神经元根据其细胞核是否含有TDP-43进行分类。当比较含有TDP-43和不含TDP-43的神经元之间的基因时，UNC13A再次成为受TDP-43缺失显著影响的基因。在其他健康细胞中敲低TDP-43(抑制TDP-43的表达)也会在UNC13A基因中引入隐性外显子，这表明这是对基因本身的直接影响。他们还表明，与FTD和ALS相关的UNC13A变异体的密码差异在于隐性外显子的位置。众所周知，TDP-43的错误定位还导致隐性外显子与另一个编码stathmin 2的基因拼接，该基因在运动神经元中被耗竭，与神经退行性变有关。

这两项研究表明，开发提高UNC13A或stathmin 2水平的手段可以有效地防止这些悲惨疾病中的神经元死亡。

TDP-43的错误定位也存在于其他退行性疾病中，包括阿尔茨海默病、慢性创伤性脑病(CTE)、边缘年龄相关的TDP-43脑病(边缘优势)、年龄相关的TDP-43脑病(晚期)和包涵体肌病，表明这些发现也可能扩展到这些疾病。(100yiyao.com 100医疗网)

参考文献：

安娜-利布朗等人。自然，2022，doi :10.1038/s 41586-022-04436-3。

X.罗莎马等。自然，2022，doi :10.1038/s 41586-022-04424-7。

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