细胞:揭示许多神经退行性疾病有TMEM106B纤维

2022年3月8日/Bion/-对阿尔茨海默病患者的大脑进行深入的细胞观察，你会发现微小的蛋白质团块看起来很可疑。自从神经科学家在20世纪80年代开始识别这些蛋白质缠结以来，科学家们发现其他脑部疾病也有自己的蛋白质缠结特征。

哥伦比亚大学欧文医学中心生物化学和分子生物物理学助理教授安东尼菲茨帕特里克博士说：“每种疾病都有独特的蛋白质缠结或纤维与之相关。这些与疾病相关的蛋白质有自己的形状和行为。”

在一项新的研究中，来自哥伦比亚大学、科罗拉多大学博尔德分校和加拿大不列颠哥伦比亚大学的研究人员揭示了患病大脑中的一种新纤维，即由通常忙于清洁细胞的蛋白质形成的纤维。相关研究成果于2022年3月4日在线发表在《细胞》杂志上，题目是《TMEM 106b跨多样神经退行性疾病的同型纤颤》。

论文的共同第一作者、菲茨帕特里克实验室的本科生安德鲁常(Andrew Chang)说，“我们有一个令人惊讶和兴奋的结果，我们希望它能对神经退行性疾病的治疗产生一些影响。长期以来，药物研究人员一直在追求将形成缠结的蛋白质作为新药的靶点，但这种追求迄今为止在很大程度上带来了令人失望的结果。”

一些与原纤维有关的疾病很常见，一些很罕见，这些疾病影响着全世界数百万人。随着人口的增加和人们寿命的延长，这些疾病的发病率预计会增加。对于菲茨帕特里克博士来说，了解这些神经退行性疾病有其个人的一面：他的一个叔叔死于其中的一种——进行性核上性瘫痪(PSP)。

图片来自cell，2022，doi :10.1016/j . cell . 2022 . 02 . 026

论文的共同第一作者、菲茨帕特里克实验室前成员Xinyu Xiang说，“我们发现一种叫做TMEM106B的蛋白质可以形成原纤维，这是以前所不知道的。这种蛋白质是溶酶体和内体的核心成分，其中这两种细胞器是清理我们细胞内随年龄增长而积累的垃圾的细胞器。”

通常，TMEM106B分子跨越这些废物处理厂的细胞器膜。在实验室研究的壮举中，Fitzpatrick和他的研究小组发现TMEM106B分子可以分裂成两个片段。这两种细胞器中的TMEM106B片段然后可以自我组装成这些作者猜测的纤维。

为了实现这一发现，这些作者首先从11名患者捐赠的脑组织中提取了蛋白质，这些患者死于三种与错误折叠蛋白相关的神经退行性疾病——PSP、路易体痴呆(DLB)和额颞叶变性(FTLD)。FTLD是60岁以下人群中最常见的痴呆症。

论文的共同主要作者Marija Simjanoska说：“令人兴奋的是，我们能够进行这项研究的唯一方法是那些慷慨捐赠大脑的人。”

使用世界级的低温电子显微镜，这些作者从许多不同的角度拍摄了单个蛋白质分子的快照。基于这些照片，他们以原子分辨率建立了这种蛋白质的三维模型。反过来，这些模型通过对这种蛋白质的确切氨基酸序列进行有根据的猜测，帮助他们识别TMEM106B。就像字母被串成具有特定含义的单词一样，不同的氨基酸分子组成蛋白质，每种蛋白质都有自己的形状和功能。

这些作者完全预计，一种长期以来已知可以形成原纤维的蛋白质，如阿尔茨海默病中的tau蛋白，最终将与低温电子显微镜数据中的模型相匹配。相反，配对练习需要在庞大的蛋白质序列数据库中搜索，结果是显著的。

这些作者发现，这种神秘的蛋白质与TMEM106B的135个氨基酸片段相匹配。这是一个令人兴奋的发现，因为这种蛋白质是十多年前在广泛寻找可能与FTLD有关的基因时发现的。

到目前为止，手里的这些数据只表明TMEM106B原纤维存在于患病的脑组织中，但这些原纤维并不会引起这些疾病。然而，Fitzpatrick博士指出，TMEM106B纤维在不同的脑部疾病中普遍存在，这种蛋白质在溶酶体和内体中的正常位置表明它可能具有致病作用。

在这篇论文中，这些作者推测，TMEM106B纤维的形成破坏了溶酶体的功能，而溶酶体又促进了其他已知纤维蛋白形成纤维。这些功能障碍可能会杀死脑细胞，导致痴呆、运动障碍、语言障碍和阿尔茨海默氏病、PSP、FTLD和其他具有明显蛋白质缠结的脑部疾病的其他症状。

菲茨帕特里克博士说，“我们现在有了一条很有希望的新线索。它可能会指出一系列神经退行性疾病之间的共同线索，并可能为新的干预措施开辟道路。”(100yiyao.com 100医疗网)