Nat Commun:科学家有望开发出新的疗法来抵抗对疗法有耐药性的各种类型的癌症！

来源：原网站2022-03-13 23:28

阿尔伯特爱因斯坦医学院等机构的科学家研究了使用两种药物的组合来达到化疗的治疗目的，即通过细胞凋亡的过程(称为程序性细胞死亡)使癌细胞自毁。这种疗法可能在尽管暴露于不同类型的化疗但仍能抵抗凋亡的人类癌细胞系中发挥作用，同时也能抵抗植入小鼠体内耐受凋亡的人类肿瘤。

2022年3月14日/100医学网Bion/-BCL-2家族的相互作用网络功能的失调，可以保证癌细胞对凋亡的耐受性，这也是当前治疗的主要挑战之一。癌细胞通常通过上调bcl-2抗凋亡蛋白来避免凋亡，然而，更耐受的癌症会下调或灭活促凋亡蛋白来抑制凋亡的发生。近日，在国际期刊《自然通讯》上发表的一篇题为《Bax和Bcl-XL蛋白的共靶向广泛出乎意料地抵抗癌症中的凋亡》的研究报告中，来自阿尔伯特爱因斯坦医学院等机构的科学家研究了使用两种药物的组合来达到化疗的治疗目的，即通过凋亡的过程(称为程序性细胞死亡)使癌细胞自毁。这种疗法可能在尽管暴露于不同类型的化疗但仍能抵抗凋亡的人类癌细胞系中发挥作用，同时也能抵抗植入小鼠体内耐受凋亡的人类肿瘤。

图片：Unsplash/CC0公共域

研究员Evripidis Gavathiotis教授表示，近年来，针对癌症特殊遗传易感性的靶向治疗大大提高了癌症的治疗效果，但并不是所有人都会受益；我们需要一种具有广泛活性的新型疗法来攻击各种类型的癌症，同时，与目前的疗法相比，它会产生更少的副作用。研究人员希望这种新型疗法可以提供一种可行的选择。身体会依靠凋亡来清除不需要的细胞，比如胚胎发育过程中修剪掉的多余细胞，或者清除受损细胞，使其不能转化为癌细胞；化疗和放疗都依赖于对癌细胞的严重损伤，从而导致细胞凋亡。不幸的是，这并不总是发生。

身体的每一个细胞都含有会自我毁灭的种子。大约有20种凋亡蛋白将参与细胞生死平衡的作用。一些蛋白质会刺激细胞凋亡，而另一些则会阻止这一过程。比如DNA损伤会使平衡趋向细胞死亡，从而触发细胞表达并激活促凋亡蛋白，最后通过在线粒体上打孔杀死细胞；在这篇文章中，研究人员利用这种新的药物组合来增强促凋亡蛋白(尤其是名为BAX的“刽子手蛋白”)的功能，从而杀死对凋亡耐受的癌细胞。早在2012年，研究人员Gavathiotis等人首次发现了一种可以直接激活BAX的人工小分子。在这份研究报告中，研究人员评估了BTSA1.2(第三代BAX激活剂)是否能有效抵抗46种人类血液和实体瘤细胞系，包括非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、白血病等。并且大多数细胞系都产生了迄今为止开发的促凋亡药物。

BTSA1.2在许多实体肿瘤细胞系上留下了非常深刻的印象，但问题是，即使BTSA1.2增加了实体肿瘤细胞中活性促凋亡BAX的水平，一种叫做BCL-XL的促凋亡蛋白可能会中和BAX。随后，研究人员设计了一种新的策略来杀死对凋亡有耐受性的癌细胞，即联合使用增强BAX的BTSA1.2和能够抑制BCL-XL的抗凋亡癌症药物Navitoclax。这种新的联合疗法有望改变游戏规则。当研究人员对46个细胞系进行测试时，他们发现这种联合疗法具有一举两得的效果。BTSA1.2可将癌细胞内活性BAX的水平提高到毒性水平，而Navitoclax可通过阻断BCL-XL来中和BAX，从而起到BAX保镖的作用。

图片：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35256598/

随后，通过口服上述组合疗法来测试对凋亡具有耐受性的肿瘤异种移植物。在这种情况下，植入大肠癌细胞系的小鼠表现出BTSA1.2和Navitoclax的单一药物可以产生耐受，但“屈服于”两者的联合策略。体内实验也产生了类似的结果；当研究人员建立异种移植物时，他们使用BTSA1.2，Navitoclax或两种药物的联合治疗来治疗移植物。当单独使用时，没有一种药物在减少肿瘤生长方面的效率有限，而联合治疗可以明显抑制肿瘤生长，这表明上述两种药物可能共同作用来抵抗对凋亡耐受的肿瘤。

研究人员表示，同样重要的是，接受联合治疗的小鼠对治疗非常耐受。此外，研究人员在分析了接受治疗的小鼠后表示，健康细胞似乎没有受到新组合疗法的影响，这种疗法可能比标准化疗更安全，并且标准化疗会对所有细胞(包括癌细胞和正常细胞)产生一定的毒性。综上所述，这项研究的结果可能有助于理解癌细胞对凋亡耐受的分子机制，研究人员也有望开发出一种新的治疗策略来治疗各种类型的癌症。(100yiyao.com 100医疗网)

原始来源：

Lopez，a .Reyna，D.E .Gitego，n .等人。第13，1199 (2022)号国家公报。doi:10.1038/s41467-022-28741-7

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