自然:非经典TCA循环调节细胞命运的变化

2022年3月14日/Bion/——每年，世界各地成千上万的生化专业学生和医学专业学生都要学习和记住使细胞发挥功能的主要生化方式。自20世纪初首次发现这10条生化途径以来，教科书上对这些途径的描述一直没有太大变化。然而，随着过去十年对癌症代谢重新产生兴趣，科学家开始意识到细胞生物化学比以前想象的要复杂得多。

在一项新的研究中，来自美国纪念斯隆凯特林癌症中心的研究人员发现了一种以前没有受到关注的代谢途径——众所周知的替代版本的克雷布斯循环，也被称为TCA循环。相关研究成果于2022年3月9日在线发表在《自然》杂志上，标题为“一个非规范的三羧酸循环underlaid cellular identity”。

TCA循环是细胞新陈代谢的中枢，以1937年发现它的德国生物化学家汉斯克雷布斯的名字命名。它是细胞“燃烧”碳水化合物产生ATP(细胞的能量转运分子)过程中的核心部分。在标准形式的TCA循环中，它完全发生在细胞的线粒体中。

论文作者、斯隆凯特林癌症中心纪念馆的莉迪亚芬利(Lydia Finley)说，“我们和其他科学家已经意识到，细胞利用TCA循环的程度存在差异，这表明细胞可能有许多方式来满足它们最初的代谢需求。现在，通过这项新的研究，我们可以说经典的TCA循环有一个完全不同的版本，我们解释了它是如何工作的。”

了解对癌细胞代谢的影响。

通过一系列证据，芬利博士和他的团队发现TCA循环的另一种版本部分发生在线粒体，部分发生在细胞质中。这种替代版本的TCA循环并不燃烧糖分子获得能量，而是允许细胞利用糖分子中的碳来构建重要的分子，如细胞膜脂质。不仅如此，他们还发现细胞使用一个版本或另一个版本的TCA循环与其身份变化有关。

这些发现对于理解细胞如何调整代谢以满足不断变化的需求具有重要意义。它们还可能为开发靶向代谢的癌症疗法提供更多方法。

完成最后一块拼图。

这些新的结果是为了纪念斯隆凯特林癌症中心的研究生Paige Arnold和芬利实验室的博士生Benjamin Jackson之间卓有成效的合作。

阿诺德一直使用碳追踪技术来研究不同类型细胞中TCA循环中碳的流动。例如，她已经注意到，细胞将碳元素放入TCA循环的程度和跳过TCA循环的一部分之间似乎存在差异。大约在同一时间，杰克逊正在使用计算方法来分析从实验中获得的公共数据。在这些实验中，基因组编辑工具CRISPR被用来系统地敲除各种酶的基因，一次敲除一个基因，以观察这对细胞的影响。

芬利博士指出，“你会猜测，如果TCA循环是一个功能模块，那么当你移除这些酶中的任何一种时，它应该会有相对类似的效果。杰克逊注意到事实并非如此。这些代谢酶似乎形成了两个独立的模块。这支持了我们正在积累的轶事证据，即细胞可以使用或不使用TCA循环的不同部分。”

杰克逊的CRISPR研究是在癌细胞系中进行的，换句话说，就是那些不“正常”的细胞。阿诺德想知道正常细胞是否也参与了这种替代或非经典的循环。芬利实验室经常研究胚胎，所以阿诺德可以很容易地获得这些正常细胞。阿诺德跟踪了这些细胞中的碳流动，发现它们也参与了非经典的TCA循环。

80年前的教训

这两组实验似乎证实了确实存在另一种实现TCA循环的方法，这是教科书上没有的。但当时克雷布斯为什么会错过呢？

为了试图回答这个问题，阿诺德决定回顾克雷布斯在20世纪30年代和40年代的原始论文。她惊讶地发现，克雷布斯在一种特殊的组织类型——鸽子胸肌上取得了重大发现。阿诺德说，“没有人真正谈论这个。但这让我们想知道，也许不同的细胞类型在是否使用经典TCA循环或这种替代版本方面有不同的偏好。”

胚胎干细胞中的ACO2和ACL破坏，图片来自Nature，2022，doi :10.1038/s 41586-022-04475-w。

她决定重建Kreb的原始实验，只是在培养皿中，而不是在鸽子肌肉中。她使用小鼠样的肌肉细胞生长出一种称为肌管的肌肉纤维前体，然后追踪碳。当她这样做时，她观察到一些有趣的事情：“当这些细胞仍处于更相似的阶段时，它们似乎经历了许多非典型的TCA周期，类似于胚胎和癌细胞。但是一旦这些细胞分化成肌管，它们就会立即切换到更经典的TCA循环。这与克雷布斯在鸽子肌肉组织中观察到的情况一致。”

对于这些作者来说，这一结果表明，细胞特性的改变和特定生化途径的使用之间存在明显的关系。为了测试是否需要不同的方法来改变细胞的命运，他们进行了额外的实验。他们通过化学或遗传方法阻断了这些周期中的一些酶，并探索这些细胞是否仍能改变命运。他们不能。这一发现表明，细胞命运的改变需要不同的生化途径。