科学:重磅！揭示铜诱导细胞死亡的机制

来源：原网站2022-03-19 16:34

2022年3月19日/100 BIOON/——从细菌、真菌到植物、动物，铜都是重要的生命元素。在人类中，它与酶结合，帮助血液凝固，激素成熟和细胞能量处理。但是过多的铜会杀死细胞，现在科学家已经找到了原因。在一项新的研究中，美国布罗德研究所的研究人员发现了一种由铜诱导的新形式的细胞死亡。Broder研究所的Peter Tsvetkov和Broder的研究

2022年3月19日/Bion/——从真菌到植物和动物，铜都是重要的生命元素。在人类中，它与酶结合，帮助血液凝固，激素成熟和细胞能量处理。但是过多的铜会杀死细胞，现在科学家已经找到了原因。

在一项新的研究中，美国布罗德研究所的研究人员发现了一种由铜诱导的新形式的细胞死亡。在布罗德研究所研究员彼得茨韦特科夫(Peter Tsvetkov)和布罗德研究所主任托德戈卢布(Todd Golub)的领导下，这些作者发现铜与专门的蛋白质结合，导致它们形成有害的团块，还干扰了其他必需蛋白质的功能，这会导致细胞进入毒性应激状态，最终死亡。相关研究成果发表在2022年3月18日的《科学》杂志上，题目是“铜通过靶向脂化TCA循环蛋白诱导细胞死亡”。

通过揭示这一过程的关键组成部分，这项新研究还确定了哪些细胞特别容易受到铜诱导的死亡的影响。这些发现可能有助于科学家更好地了解铜失衡的疾病，甚至为开发新的癌症治疗方法提供参考。

Golub说，“铜是一把双刃剑：太少，细胞无法生存。但是太多的话，细胞就会死亡。铜过量的危害有多大一直是个谜，但我们终于搞清楚了。”

铜

Tsvetkov和Golub对铜基毒性的探索始于2019年，当时他们意外发现了两种可以让铜穿梭于细胞膜的小分子。他们发现，这两种铜可以杀死特定的耐药癌细胞。其中一种分子——elesclomol)——甚至作为潜在的癌症药物进入，但它未能在患者身上显示疗效，毕竟当时人们并不知道这种分子是如何工作的。然而，这些作者从他们的实验中知道，这些铜结合分子会杀死细胞，并且这种细胞死亡不同于其他已知的细胞死亡形式。茨韦特科夫想深入研究铜是如何杀死癌细胞的。他说，“一旦我开始探索这个未知领域，它很快就成为一个非常基本的问题。”

这些作者开始系统地检验这些铜的毒性来源于铜本身的假设。他们证实，许多不同的铜结合分子，也称为铜离子载体，以类似的方式诱导细胞死亡，这一过程完全取决于铜的可用性。此外，他们发现这种细胞死亡形式，他们称之为铜死亡，不同于其他研究的细胞死亡形式。当它们阻断已知的细胞死亡途径，如铁下垂时，用铜离子载体处理的细胞仍然会死亡。

正面图像。药理学。2020年9月29日，doi :10.33389/fphar。33386.86363636367

接下来，这些作者重点研究了这些铜离子载体是如何杀死细胞的。他们发现，依赖线粒体产生能量的细胞对铜离子载体的敏感性是用葡萄糖处理的细胞的近1000倍。利用多种CRISPR基因敲除筛选，他们确定了促进铜死亡的关键基因。

这些基因包括FDX1和6个参与蛋白质脂酰化的基因，其中FDX1编码一种伊利西莫靶向的蛋白质，蛋白质脂酰化是对线粒体中少量蛋白质的化学修饰，对线粒体代谢非常重要。

这些作者发现，通过铜离子载体运输到线粒体的铜直接与这些脂质化蛋白质结合，迫使它们形成长蛋白质链和团块，从而导致细胞死亡。他们还发现铜会干扰铁硫簇，铁硫簇是几种关键代谢酶的一部分。这使得这些代谢酶的表达下调，使细胞进入毒性应激状态，最终使细胞死亡。

隐藏的标志

已知这种新的细胞死亡机制的一部分发生在，因此，这些作者认为他们的研究可能会揭示产生具有抗菌特性的铜离子载体的微生物和铜障碍(如威尔逊氏病)患者的各种生物过程。

虽然作为铜离子的载体，伊利西莫作为癌症治疗剂失败了，但后来的分析表明，这种分子对依赖线粒体产生能量的患者有帮助。现在，这些作者发现了铜诱导细胞死亡的标志，他们认为elixirimo有可能治疗一系列对铜死亡特别敏感的癌症，如表达FDX1的癌症。

茨韦特科夫对这些线索的广度感到兴奋，并渴望了解铜诱导的细胞死亡可能起作用的新生物或疾病。他希望他们的发现将激发癌症和癌症的新的研究轨迹。他说，“我们揭示了一种新的机制，发现了一些我们认为对这一过程至关重要的因素，但它也开启了许多其他重要的问题，我希望探索这些问题。有很多研究工作要做。”(100yiyao.com 100医疗网)

参考资料：

彼得茨韦特科夫等人。科学，2022，doi :10.1126/science . abf 0529。

玛莎a .卡尔森等人。科学，2022，doi :10.1126/science . ABO 3959。

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