细胞子课题:北大张泽民团队等分析肿瘤微环境形成的潜在影响因素

来源：生物世界2022-03-19 10:07

肿瘤微环境(TME)的特性与肿瘤免疫治疗的效果有着内在联系，TME的特性会显著影响肿瘤的进展和转移。系统分析肿瘤微环境中不同细胞的表型是了解肿瘤发生发展和提高免疫治疗效果的关键。然而，随着近年来单细胞技术的发展，研究人员发现不同癌症类型之间的TME存在很大差异。比如肝癌、肠癌患者的衰竭T细胞比例明显高于肺癌患者。此外，有些器官也有相对的

肿瘤微环境(TME)的特性与肿瘤免疫治疗的效果有着内在联系，TME的特性会显著影响肿瘤的进展和转移。系统分析肿瘤微环境中不同细胞的表型是了解肿瘤发生发展和提高免疫治疗效果的关键。

然而，随着近年来单细胞技术的发展，研究人员发现不同癌症类型之间的TME存在很大差异。比如肠癌患者的衰竭T细胞比例明显高于肺癌患者。此外，一些器官还具有特定的免疫细胞类型，如大脑中的小胶质细胞、肝脏中的粘膜相关恒定T细胞(MAIT)和胃肠道中的上皮淋巴细胞(IEL)。那么不同癌症类型之间TME差异的原因是什么呢？是器官微环境(小生境)造成的吗？还是细胞特性导致的？还是两者之间有协同作用？

北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC)张泽民教授、任贤文副研究员和首都医科大学附属北京世纪坛医院外科彭继润教授在细胞子期刊《癌细胞》上联合发表了题为《大肠癌与肝转移的免疫表型连锁》的研究论文。

从不同癌症类型和不同患者对比分析肿瘤微环境，无法回答不同癌症类型肿瘤微环境差异的原因，因为不能排除不同肿瘤细胞和不同患者背景的影响。与跨癌种分析不同，肿瘤转移过程为研究者揭示生态位和恶性肿瘤对TME的影响提供了一个独特的系统。由于转移性肿瘤来自同一个体的原发肿瘤，收集转移性患者的不同肿瘤部位可以帮助研究人员分析不同器官中相同来源的细胞形成的TME。

研究人员收集了17例未经治疗的结直肠癌肝转移患者(CRLM)的101个匹配样本，包括原发性肠癌和邻近癌、肝转移和邻近癌、肠系膜淋巴结和外周血，通过多平台测序scRNA-seq和T细胞受体(TCR)序列，构建了CRLM患者免疫细胞的高分辨率转录组图谱。此外，整合了18例原发性结直肠癌(CRC)患者和16例原发性肝细胞癌(HCC)患者的100个匹配样本，并设计了表型比对方法来量化小生境和恶性对免疫细胞表型的影响，并定义了表型受细胞特性和器官微环境显著影响的免疫组(M型)和(N型)，系统地揭示了TME、癌症类型和器官微环境之间的关系。

通过比较CRC和HCC患者免疫细胞的浸润情况，研究人员发现，免疫细胞的浸润可能与病理状态(肿瘤/邻近组织)或其所在的器官(肠/肝)有关：Treg-CTLA4、Tex-LAYN和Mph-C1QC在肿瘤组织中的浓度高于邻近组织；MAIT细胞倾向于在肝脏中富集，而IEL细胞倾向于在肠中富集。为了消除跨癌比较的潜在偏差，研究人员利用转移数据自身控制的优势，设计了PhenoAligner算法，以CRLM为模型，系统评估小生境和恶性肿瘤对免疫细胞表型的影响(图2)。

在CD8 T细胞中，衰竭T细胞(Tex)被鉴定为M类，即其表型主要由肿瘤细胞决定：在原发肿瘤部位和肝转移部位存在大量具有相似表型的Tex细胞，而在其他组织中没有或极少。TCR序列分析的结果进一步证实了这一基于PhenoAligner分析的结果，在两个肿瘤位点之间存在大量具有相同TCR序列的Tex细胞。然而，Tex细胞跨组织迁移的能力极低。进一步的TCR信息和速度分析表明，外周血中的Temra与原发灶和转移灶中的Tex细胞之间存在密切的关系，它们可能由相同肿瘤相关抗原刺激的共同前体细胞形成。这一发现进一步丰富和深化了目前对癌症-免疫循环过程的认识(图3)。

在CD4 T细胞中，四个亚类被鉴定为M。结合TCR信息，发现Treg-CTLA4和Th1样细胞表现出类似Tex细胞的TCR依赖性模式，而Treg-IL10和Th17细胞表现出TCR非依赖性模式，即原发和转移肿瘤部位之间没有共享的TCR序列。揭示了不同肿瘤部位的Treg-CTLA4和Th1样细胞来源于相同的前体细胞，而Treg-IL10和Th17细胞被不同来源的肿瘤细胞募集。研究人员还发现，CRLM患者原位肿瘤中两种类型的Treg细胞(Treg-IL10和Treg-CTLA4)的浸润明显多于无转移的结直肠癌患者，表明有肝转移的原位肠癌的微环境比无转移的肠癌表现出更强的免疫抑制。

树突状细胞(DC)是抗原特异性免疫反应的关键细胞亚群之一。在这项研究中，研究人员首次在CRLM患者中确定DC3为一种新的DC2亚型，并通过基因定位法将其确定为M类。DC3过表达C1QA、CD68、CD163和CD14，其特征基因与不良预后相关。

此外，研究人员还发现了三组分别高表达SPP1、C1QC和MKI67的肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，这三组都被鉴定为M类。其中，C1QC TAM高表达CXCL9、CXCL10等与免疫检查点治疗反应相关的基因，主要发挥吞噬和抗原提呈功能，提示C1QC TAM可能在CRLM患者的治疗中发挥有益作用。相反，SPP1 TAM主要起促进血管生成和转移的作用，其特征基因与更差的预后有关。值得注意的是，研究人员发现SPP1 TAM在原发性癌症中不存在，但在结直肠癌的肝转移部位显著富集。对淋巴结位点的分析也发现SPP1 TAM仅在有淋巴结转移的患者中被识别，提示SPP1 TAM可促进大肠癌细胞的转移，对spp1tam的功能抑制可能在CRLM患者的治疗中发挥积极作用。(100yiyao.com)

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