1型糖尿病首个疾病矫正疗法！预防性免疫治疗单克隆抗体替利珠单抗在美国进入综述！

2022年3月21日/Bioon/-Provention Bio是一家致力于拦截和预防免疫介导疾病的生物制药公司。近日，该公司宣布美国美国食品药品监督管理局(FDA)已经接受了该公司重新提交的替利珠单抗生物制品(BLA)的许可申请：该药物为抗CD3单克隆抗体，用于延缓高危人群临床1型(T1D)的发生。这里的高危人群是指存在两种或两种以上与T1D相关的自身抗体。BLA审查的目标行动日期(010年3月10日)已被指定为2022年8月17日。

重新提交BLA的目的是解决美国2021年7月发布的完整回应函(CRL)中指出的药代动力学(PK)的可比性考虑，以及CRL中指出的化学、制造和控制(CMC)和产品质量的考虑。CRL没有提及任何与提交给原BLA的疗效和安全性数据包相关的临床缺陷。

如果获得批准，替利珠单抗将成为第一个可以预防/延迟高危人群发展为临床T1D的治疗方法，这将是自一个世纪前胰岛素问世以来T1D治疗的第一个重大进展。

在美国，teplizumab于2019年8月获得突破性药物资格(BTD)。在欧盟，替利珠单抗此前被授予优先药物资格(PRIME)。PRIME是欧洲药品管理局(EMA)推出的快速审批项目，类似于美国的BTD项目，旨在加速医疗短缺领域关键药物的审评进程。

来自关键TN-10研究的数据显示，与安慰剂相比，在2期1型(T1D)症状前受试者中，单次2周(14天)替利珠单抗治疗将临床胰岛素依赖性疾病延迟至少2年。

替利珠单抗的作用机制

替普利珠单抗是一种研究用抗CD3单克隆抗体，开发用于拦截和预防临床T1D。该抗体已经在几项临床研究中进行了评估，涉及1000多名患者，其中800多名患者接受了替利珠单抗治疗。先前对新诊断患者的研究表明，替利珠单抗持续显示出其维持细胞功能和减少外源性胰岛素使用的能力。

teplizumab的BLA，基于TrialNet的TN-10研究的临床数据(“有风险”，NCT01030861)。该研究评估了替利珠单抗在高危人群中预防或延迟临床1型(T1D)发生的有效性和安全性。结果显示，与安慰剂相比，单次2周(14天)疗程的替利珠单抗显著延迟了高危儿童和成人临床T1D的发作和时间，T1D的发生率下降了50%，发作的中位时间至少延迟了2年。

这些数据清楚地表明，短期免疫治疗可以显著延迟T1D的临床发生，开发不需要持续治疗来影响性疾病的免疫调节药物将是一个显著的模式变化。根据TN-10研究，替利珠单抗是首个能显著延缓T1D临床发病的免疫调节剂，有望干预并从根本上改变高危人群的T1D进展！

除了评估替利珠单抗在高危T1D患者亲属中预防T1D的潜力，Provention Bio还评估了替利珠单抗对胰岛素依赖型T1D新患者的疗效(III期保护研究)。

替普利珠单抗数据

TN-10研究包括76名8-49岁的“高危”受试者，他们是1型患者的亲属，具有两种或更多种T1D自身抗体和异常糖代谢(异常血糖)，没有糖尿病，但具有发展为糖尿病临床疾病的高风险。72%的受试者年龄在18岁以下。在这项研究中，这些受试者随机接受替利珠单抗或安慰剂治疗。

该研究结果已发表在国际医学杂志《处方药申报者付费法案（PDUFA）》 (NEJM)上，标题为：抗CD3抗体tepplizumab与1型糖尿病风险的关系。数据显示，在高危儿童和成人中，与安慰剂相比，单次14天的替利珠单抗治疗显著延迟了临床T1D的发病和诊断，中位延迟时间为2年。具体而言，安慰剂组临床诊断T1D的中位时间为24.4个月，而替利珠单抗组为48.4个月(HR=0.41；95% ci :0.22-0.78；p=0.006)。在研究期间，安慰剂组72%的患者发展为临床糖尿病，而替利珠单抗组只有43%。在这项研究中，替利珠单抗耐受性良好，安全性数据与之前对新诊断患者的研究一致。

这项具有里程碑意义的突破性研究表明，免疫疗法，尤其是替利珠单抗，可用于预防或显著延迟临床1型糖尿病的发病至少2年。更重要的是，该研究中约60%的受试者在接受替利珠单抗治疗一个疗程后没有出现T1D，是安慰剂组的两倍。

替利珠单抗是第一个可以延迟T1D临床发作的免疫调节剂。该临床结果对于处于1型糖尿病风险中的个体，例如患者的家庭成员，具有真正的临床意义。延迟临床T1D的发病可能意味着疾病负担可能会延迟到患者能够更好地管理自己的疾病，比如在婴儿期、小学、高中甚至大学之后。teplizumab上市后，临床医生将能够干预并从根本上改变这些高危受试者的T1D进展。(100yiyao.com 100医疗网)