《自然通讯》(Nature Communications):耶鲁大学最新研究 揭开血脑屏障的分子机制 并短暂打开血脑屏障

来源：生物世界2022-03-22 20:31

我们最重要的人体器官——大脑，包含了数百亿个相互作用的神经元，这些神经元非常重要，也非常脆弱，需要特殊的保护环境才能正常发挥作用。血脑屏障是其重要的保护机制。血脑屏障是指由脑毛细血管壁和胶质细胞形成的血浆和脑细胞之间的屏障，以及由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，只允许某类分子从血流进入脑神经元和其他周围细胞。

我们最重要的人体器官——大脑，包含了数百亿个相互作用的神经元，这些神经元非常重要，也非常脆弱，需要特殊的保护环境才能正常发挥作用。血屏障是其重要的保护机制，

血屏障是指由脑毛细血管壁和胶质细胞形成的血浆和脑细胞之间的屏障，以及由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，只允许某类分子从血流进入脑神经元和其他周围细胞。

血脑屏障的存在对于阻止有害物质从血液进入大脑具有重要意义。但血脑屏障也阻止了大部分小分子和大分子(如多肽、蛋白质和核酸)的转移，严重限制了中枢神经系统疾病(如神经退行性疾病、脑、脑感染等)的治疗。

因此，当一个人患有中枢神经系统疾病时，原本起保护作用的血脑屏障就成了“最大的敌人”。一直以来，科学家们都在试图找到一种方法，暂时打开血脑屏障进行药物输送，然后重新密封。

近日，来自美国耶鲁大学的研究人员在《自然通讯杂志》上发表了一篇题为“内源性UNC5B控制血脑屏障完整性”的研究论文。

本研究首次揭示了调节血脑屏障的分子机制。血管内皮细胞的受体Unc5B通过调节Wnt信号通路维持血脑屏障的完整性。通过抑制Unc5B与其配体Netrin-1的结合，抗体可以暂时打开血脑屏障，并在几个小时内将其重新密封。这一发现为未来中枢神经系统的药物输送和治疗打开了新的大门。

血脑屏障的发育和维持依赖于所谓的Wnt信号通路，该通路调节许多关键的细胞过程。研究小组一直试图找出这种信号通路是否可以被调节，以“根据需要”打开血脑屏障。

2017年，Kevin Boy(本文第一作者)作为博士后加入了Anne Eichmann(本文通讯作者)的实验室，他开始研究Unc5B蛋白，一种在毛细血管内皮细胞中表达的内皮细胞膜受体蛋白。

他们发现，如果小鼠的Unc5B基因被敲除，它们会在胚胎发育的早期阶段死亡。死亡原因是血管系统未能正常形成，说明Unc5B是血管发育中的重要分子。他们还发现，一种名为Claudin5的蛋白质也显著下降，在这种蛋白质的内皮细胞之间建立血脑屏障非常重要。这些发现让研究小组意识到Unc5B在维持血脑屏障方面发挥着重要作用。

直到现在，科学家们还不知道Unc5B和Wnt信号通路之间的关系，但在这项新的研究中，他们发现Unc5B实际上控制了Wnt信号通路，并作为上游调节因子。

接下来，研究小组敲除了已经建立血脑屏障的成年小鼠的Unc5B受体，发现小鼠的血脑屏障会打开。他们进一步发现了Unc5B受体——Netrin-1的配体，抑制这个配体也可以打开血脑屏障。

在此基础上，研究小组开发了抑制Netrin-1与Unc5B结合的抗体。静脉注射这种抗体后，Wnt信号通路被破坏，导致血脑屏障暂时开放。

总的来说，这项研究表明，血管内皮细胞受体Unc5B通过调节Wnt信号通路来维持血脑屏障的完整性。在机制上，Unc5B的配体Netrin-1增强Unc5B与Wnt共受体LRP6之间的相互作用，诱导其磷酸化并激活Wnt/-catenin下游信号转导。静脉注射阻断Netrin-1与Unc5B结合的抗体将导致Wnt信号转导的短暂中断和血脑屏障的开放，这将在几个小时后重新密封。

血屏障的存在阻止了大部分小分子和大分子进入大脑，因此阿尔茨海默病、多发性硬化症、脑部疾病等中枢神经系统疾病极难治疗。这项研究首次揭示了调节血脑屏障的分子机制，可以暂时打开血脑屏障，为未来中枢神经系统的药物输送和治疗打开新的大门。(100yiyao.com)

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