细胞:揭示G蛋白偶联受体通过纳米空间传递信号

来源：原网站2022-03-23 10:59

活细胞受到各种刺激。无数的信使分子停靠在它的表面，细胞膜上的受体接收传入的“命令”。然后，这会在细胞内引发信号级联反应，最终通过产生或分解物质，或者通过在细胞核内开启和关闭基因来做出反应。现在，在一项新的研究中，来自亥姆霍兹联合会Max-delbruck分子医学中心的研究人员发现，这些过程远比以前想象的复杂。

2022年3月23日/Bion/——活细胞暴露在各种刺激下。无数的信使分子停靠在它的表面，细胞膜上的受体接收传入的“命令”。然后，这会在细胞内引发信号级联反应，最终通过产生或分解物质，或者通过在细胞核内开启和关闭基因来做出反应。至今还清楚里面发生了什么。现在，在一项新的研究中，来自亥姆霍兹联合会Max-delbruck分子医学中心的研究人员发现，这些过程远比以前想象的复杂。相关研究成果于2022年3月15日在线发表在《细胞杂志》(Cell Journal)上，题目为“与受体相关的独立camp纳米结构域介导GPCR信号的时空特异性”。

有超过800种不同的G蛋白偶联受体(GPCR)，它们共同构成了一组最重要的膜蛋白。单个细胞表面可能有多达100种不同的GPCR，每一种都对非常不同的外部信号分子做出反应。论文合著者、马克斯-德尔布鲁克分子医学中心受体信号实验室的安德烈亚斯博克(Andreas Bock)说，“因此，细胞外有非常高的特异性，但细胞内只有少数分子会对激活做出反应。它们执行各种完全不同的任务。”这是如何工作的，是科学家们困惑了很久的问题。

通过大大小小的空间交流。

在细胞中起作用的分子之一是环磷酸腺苷(cAMP)。例如，如果心肌细胞受到肾上腺素的刺激，cAMP水平就会增加，从而导致心脏跳动更快、更强。而同样的细胞，如果受到前列腺素的刺激，会产生等量的cAMP，但心肌的反应很小。

使用一种称为荧光显微镜的技术，这些作者研究了分离的细胞，以找出来自两种不同受体的cAMP信号如何在细胞中同时产生和处理。其中一种受体对胰岛素分泌很重要，而另一种受体影响心肺功能。他们发现，半径为30至60的微小区域，称为纳米空间，形成于激活受体所在的位置。

博克将这些纳米空间比作弹出式工厂，它们在细胞膜下形成，在“命令”到来的那一刻开始发挥作用。他说，“当这样的纳米空间达到满负荷时，cAMP就会溢出到下一个纳米空间，然后信号级联反应就会向下传递到细胞内部。”

图片来自cell，2022，doi :10.1016/j . cell . 2022 . 02 . 011

论文合著者夏洛特凯泽(Charlotte Kayser)解释说，纳米空间的发现大大增加了细胞信号转导通路的复杂性。她说，“来自GPCR的信号最初停留在当地，只影响附近的酶。细胞的其他区域不受它们的影响，这使得信号通路可以非常精确地打开和关闭。”

长期以来，科学家们一直将细胞中的细胞质视为一个大“游泳池”，一切都在其中自由漂浮。但似乎以前未知的结构——这些作者现在称之为“信号纳米结构”——存在于这种液体中，并可以根据需要打开。博克说，“我们还无法观察到这些纳米空间。”但是他猜测cAMP被一种凝胶状的结构保存在这些微小的空间里。例如，这些纳米空间可以是较大的支架蛋白，或使用高浓度cAMP构建细胞膜和纳米空间之间的边界的cAMP降解酶。

这个发现意味着什么？

因此，看起来细胞实际上不是一个可以打开或关闭的开关。该论文的共同作者、马克斯-德尔布鲁克分子医学中心的马丁罗斯(Martin Lohse)教授解释说，它的功能更像一个芯片，在一个非常小的区域内同时处理许多信号。他说，“例如，这对神经元来说非常重要，因为它允许神经元在多个过程中处理不同的信号：一个位点可以被激活，另一个位点处于休眠状态，第三个位点被抑制。”

尚不清楚这一发现将对医学产生什么影响，但博克推测这将开辟一个新的研究领域。未来的治疗药物可能会针对这些纳米空间中的单个成分进行开发，从而以更精确的方式发挥作用或减少副作用。

当这些作者将细胞暴露于低浓度的信使分子时，这些纳米空间被清晰地描绘出来。在更高的浓度下，这些纳米空间开始融合在一起。这可能也有治疗意义。Lohse补充道，“对于不同程度刺激受体的物质，如不同的阿片类药物，这可能意味着产生的效应不仅数量不同，而且质量也不同，这取决于细胞中触发的cAMP信号是局限于附近还是包括整个细胞。”

然而，就目前而言，这些作者需要更好地理解这些微型弹出工厂是如何构建的。这些初步结果表明，这种纳米空间不能在患病细胞如心力衰竭患者的细胞和心肌细胞中正常形成。(100yiyao.com 100医疗网)

参考资料：

塞尔玛安东等人。细胞，2022，doi :10.1016/j . cell . 2022 . 02 . 011

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