细胞死亡分化: Huwe1可同时拮抗铁异常积累和铁死亡 减轻急性肝损伤

来源：原创网站2022-03-26 13:19

肝损伤和肝细胞死亡是所有肝病的共同特征。肝移植是公认的挽救终末期肝病生命的治疗方法。然而，由于器官移植的技术特点，热缺血/再灌注损伤是最具挑战性的问题之一。因此，了解肝移植中I/R等急性肝损伤的发病机制具有重要意义。肝脏的细胞死亡主要是通过凋亡或坏死来实现的。

肝损伤和肝细胞死亡是所有肝病的共同特征。肝移植是公认的挽救终末期肝病生命的治疗方法。然而，由于其技术特点，热缺血/再灌注损伤是最具挑战性的问题之一。因此，了解肝移植中I/R等急性肝损伤的发病机制具有重要意义。肝脏的细胞死亡主要是通过坏死或坏死实现的。

近年来，几种不同形式的程序性细胞死亡被定义为具有独特的细胞机制，其中铁死亡是一种非凋亡的调节性细胞死亡形式，受到越来越多的关注。铁死亡是由膜磷脂的多不饱和脂肪酰基(PUFA)部分氧化产生的磷脂过氧化物过度积累引起的，它是由铁依赖机制催化的。作为一种病理性细胞死亡，铁死亡被认为是一种与氧化应激相关的疾病，包括缺血/再灌注损伤和神经退行性疾病。

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最近，上海交通大学的研究人员在《细胞死亡》上。

题为“泛素连接酶E3 HUWE1/MULE”的出版物发表在杂志《分化》上

靶向转铁蛋白受体进行降解并抑制

急性肝住院”。本研究证明HUWE1是一种潜在的保护因子，可同时拮抗铁异常积累和铁死亡，从而减轻急性肝损伤。这些发现可能为HUWE1等位基因高表达患者提供临床意义。

含有Hect结构域的泛素E3连接酶HUWE1(也称为MULE)最初被证明能促进细胞凋亡。然而，研究人员的初步研究表明，HUWE1在供体肝脏患者中的高表达与肝移植后损伤较小和肝功能较好有关。因此，研究人员研究了HUWE1在急性肝损伤中的作用，并确定HUWE1是通过转铁蛋白受体1(TfR1)的铁死亡负调节因子。

小鼠肝细胞(HKO)中HUWE1的缺失加重了I/R和CCl4诱导的肝损伤，并导致更多的铁死亡。此外，抑制HUWE1显著增强了原代肝细胞和小鼠胚胎成纤维细胞对铁死亡的敏感性。机制上，HUWE1泛素化TfR1，被蛋白酶体降解，从而调节铁代谢。重要的是，TfR1的化学和抑制显著减少了HUWE1KO细胞和Huwe1ko细胞的铁死亡。

肝细胞中HUWE1的丢失加重了小鼠的急性肝损伤。

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综上所述，研究人员发现HUWE1是一种新的急性肝损伤铁死亡抑制剂。HUWE1泛素化并降解TfR1来调节铁代谢和铁死亡。这项研究为靶向HUWE1-TfR1轴作为急性肝损伤(包括I/R)临床干预的新策略提供了实验证据(100yiyao.com)

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