Mol细胞:关键分子或有希望帮助开发人类神经退行性疾病的新疗法

来源：原创2022-03-31 2:10

通过研究，格里菲斯大学和其他机构的科学家成功关闭了神经纤维分解的一个关键路径，该路径通常存在于人类神经退行性疾病中，如帕金森病、创伤性脑损伤和青光眼。在这篇论文中，研究人员揭示了神经纤维破坏过程中关键分子SARM1激活和抑制背后的结构过程。

2022年3月31日/100医学网BIOON/——近日，一篇题为《Sarm1激活、底物识别、小分子抑制的结构基础》的文章中，来自格里菲斯大学等机构的科学家成功关闭了神经纤维分解的一个关键通路，该通路通常存在于人类神经退行性疾病中，如帕金森病、创伤性脑损伤和青光眼。在这篇论文中，研究人员揭示了神经纤维破坏过程中关键分子SARM1激活和抑制背后的结构过程。

SARM1与抑制剂复合物的结构。

图片：托马斯维

研究人员Thomas Ve表示，作为神经纤维变性的诱导物，了解酶分子SARM1如何帮助治疗多种人类神经退行性疾病非常重要。在这项研究中，研究人员揭示了开启和关闭SARM1的分子相互作用，同时给了研究人员一些思路，以帮助设计新的治疗药物。在人类神经退行性疾病如周围神经病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、创伤性脑损伤和青光眼中，当神经纤维受损时，SARM1被激活。

研究人员表示，这可能会引发一系列级联分子过程，导致神经细胞轴突的自我破坏，轴突是将电脉冲从神经细胞传递到下一个细胞的“电缆”。轴突比人的头发细很多倍，但对于那些从大脑向下延伸到脊髓的轴突来说，它们的长度可以达到1米，它们的破坏会导致灾难性的功能障碍。SARM1蛋白可能就像一个传感器，可以对环境做出反应；当激活剂小分子烟酰胺单核苷酸(NMN)的水平增加时，它就会打开，这种激活剂会与更大的SARM1蛋白结合，就像一把锁中的钥匙，可以打开神经纤维断裂的大门。

一旦解锁，SARM1会断裂另一种叫做烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的分子，它是神经纤维发挥功能和维持生命所使用的细胞能量物质；研究人员利用核磁共振光谱揭示了SARM1如何消耗NAD，更重要的是，阻碍这一过程的分子细节。然后，研究人员引入了一种化学物质，并揭示了它如何与NAD反应，并与SARM1紧密结合，以防止NAD进一步分解。

图片来源：3359 www . science direct.com/science/article/pii/s 1097276522002167？via=ihub

在这项研究中，研究人员还利用结构生物学工具(低温电子显微镜和X射线晶体学)首次确定了SARM1与抑制剂结合的结构，并揭示了打开激活SARM1的钥匙所涉及的结构变化。研究人员表示，稍后，基于目前的研究结果，我们将制造一种对SARM1更具特异性的改进分子，并关闭这一途径。如果能够实现这一点，它最终有望治疗各种神经疾病患者。

如今，解决神经退行性疾病的新策略对科学家来说越来越重要，因为这些疾病对患者的生活质量有很大影响。综上所述，本研究结果表明，研究人员揭示了SARM1激活和底物结合的新机制，并有望设计出针对SARM1的新治疗策略。(100yiyao.com 100医疗网)

原始来源：

史云，菲利普S凯瑞，杰弗里D南森，等，《分子细胞》(2022)。DOI:10.1016

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