创新企业向生物制药发展背后的焦虑和机遇

又到了一年财报集中披露的季节，舆论再次聚焦创新药公司。

引人关注的是，许多戴着光环的创新型企业的财务报告并不理想。3月29日，国内原创新药领域的开创者、科技创新板首家创新药微芯生物发布了2021年财报。报告期内，总收入为4.3亿元，同比增长59.74%；净利润下滑29.19%至2198.4万元，扣非净利润为-390.65万元。3月31日，因持有国内首个PD-1而走红的君实生物更是让人大跌眼镜：2021年虽然营收40.2亿元，但大部分是技术许可收入，核心产品曲普利单克隆抗体销售收入4.12亿元，同比下滑近60%。此外，截至4月1日，微芯生物、君实生物、信达生物、康方生物、刚刚步入“A H”时代的荣昌生物等明星企业股价均从最高位腰斩，部分跌幅超过2/3。即使是再次闯入科技创新板的荣昌生物，也难逃开板第一天。

这只是一个表象。需要深入思考的是，一二级市场正在逐渐给创新药企业降温。目前，这一批代表中国前沿创新力量的企业正处于从生物技术向生物制药进化的关键时期。创新药已经成为真正的红海还是资本在做战略说服？没有热钱，创新型企业何去何从？实际考题已经给了，每个企业都是回答者。

　　PD-1：技术泡沫比资本泡沫更值得警惕

目前PD-1几乎是创新药泡沫的代名词。一位资深证券分析师直言，“一级市场已经叫停PD-1项目了。”她解释说，PD-1市场已经非常彻底。除了上市的产品，其他在研项目的资金都会及时退出止损，无论在哪个阶段。"

俗话说，一个人看到的往往能让他赚得盆满钵满；一群人看到的风口，通常会让他们成为“待割的韭菜”。PD-1场用真实案例生动讲解。目前全球有150多台PD-1/L1，其中一半是合作研发；d中国企业。创新型企业和资本进入可谓自知之明。国内PD-1领域的上半场，适应症和医保之争已经告一段落，市场格局悄然发生变化：即使君实生物的PD-1将国内非核心城市的推广权交给AZ，也未能改变趋势；与之形成鲜明对比的是，康方生物的Ampley单克隆抗体上市3个多月，总销售额2.12亿元。后者授予郑达天晴PD-1中国独家销售权。医药的Karelizumab在国内市场超过K药，反映了这个国内市场进入——竞争营销推广力的下半场。

算上傅宏翰林的suluzumab，国内已经有9款PD-1上市，市场在萎缩，所以所有PD-1都开始瞄准海外市场。只是今年2月，信达生物PD-1在美国出现故障。3月24日，达博舒联合培美曲塞、铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗的申请未获FDA批准，PD-1出海也充满诸多不确定性。

由于政策环境的不断优化，资本和舆论合谋让PD-1赛道繁荣拥挤。从基因测序到医疗AI，泡沫正在一个个消失，资本在赌自己能在泡沫破裂前退出。但PD-1是近十年未见的抗癌新药。全国全年总销售额超过200亿，下半年需要看营销层面。

回归理性，值得思考的是，一方面，PD-1项目蜂拥而至，临床上适度放宽超适应症使用，但对不良反应的研究还不够。广东医院的吴一龙教授多次呼吁：“加强对免疫疗法在现实世界中毒性的研究。与化疗相比，免疫治疗的毒副作用虽然较轻，且大部分在初期容易处理，但医生要善于发现新问题，研究相应措施。是否需要增加新的观察指标来解决心脏毒性问题？通过大数据找出从用药到出现心脏毒性的平均时间，帮助医生提前判断可能出现副作用的时间，从而做出预测并采取相应措施。超适应症的使用和联合用药的快速推进应该引起高度重视，这是技术层面的突破。”另一方面，相对于资本泡沫，我们更应该警惕科技泡沫。截至2021年底，中国已有超过350个PD-1临床试验获得备案和公示，涉及超过450个研究中心和2427名研究人员。只是一个高端技术的重复，不仅造成创新资源的浪费，也像原来的低水平重复一样对冲了先进技术的迭代升级。之前有个“微小爆炸”，现有PD-1轨道拥挤，然后ADC药物堆积。迫切需要创新企业，以消除技术泡沫。

　　不确定性：源头创新的焦虑与机会

而跳出当前创新惯性的束缚，是很多企业最大的焦虑。正如《创新化生存》这本书里提到的：“当今时代最大的焦虑来自于不确定性。每个人都坚信并致力于的企业，都有可能被瞬间颠覆。”医药也是如此，考验着每一个创新的企业。

说到国产药物创新，就不得不提明星产品“奇达明”。这个2014年获批上市的原生小分子抗癌药，是中国历史上第一个原生化学药。2001年完成首轮融资5000万元的微芯生物成立，开始了原创药物研发之路。当时是中国仿制药的黄金时代，重营销轻研发。微芯片生物技术公司率先推出了原创药物。但当时新药研发并不受资本青睐，几次陷入资金困境。最后，在投资者的压力下，微芯片生物科技选择了“用专利换资金”。2006年，chidamide的外国专利以2800万美元的价格授予了一家美国公司。虽然这种策略给微生物带来了生存的机会，但奇达美却失去了除中国以外的所有国际市场，这也为今天的局面埋下了隐患。

根据其2021年的财报，微芯片生物已经成功上市了两种原创药物：chidamide和西格列汀钠，这是一种用于改善成年II型糖尿病患者的新药。后者去年10月上市，营收仅为325.8万元。奇达美的销售收入为3.87亿元，加上相关专利许可收入，占总收入的99%以上。在2021年，它的研发；d投资仅1.3亿元，比上年增长40%，但与其他创新型企业相差甚远。截至2021年，微芯片在全球范围内申请了407项发明专利，后续的产品线转化能力和对已建立的全国营销能力的推动，将是破局的最大考验。

另一个路径不同的案例是百济神州，2022年以来，在三地上市的创新型药企纷纷在美股和港股倒下。截至4月1日，比在科创板的发行价低了40%左右。2021年，其营收为11.76亿美元，同比增长280%；净亏损14.13亿美元，背后是高额的R & ampd报告期内投资14.59亿美元。从构成来看，超过50%来自药品的销售，其余来自技术许可收入，近十年累计亏损超过330亿元。背后的支撑是持续的融资，在全球部署了100多个临床试验。虽然泽布替尼在美国的年销售额约为1.2亿美元，同比增长535%。然而，在日益理性的c背景下

事实上，持续数年的创新药泡沫开始破灭。2021年以来，信达生物、康方生物等企业股价跌幅均接近80%。没有热钱，企业创新怎么办？ADC成为继PD-1之后的又一热门方向。截至2021年底，全球处于不同研发阶段的ADC药物共有408种。

　　灵魂拷问：真正的创新机会在哪里？

很多企业提出了灵魂拷问，既有大而全的路径，也有小而美的策略去生物制药。有专家表示，除了上述两类模式，还有一些企业在美国对标Regeneron。1988年成立的Regeneron前三个产品的临床研究都以失败告终。与同时代的创新型公司相比，它用了近20年的时间才获得FDA批准的第一个新药。但在这个过程中，建立Trap技术平台和VelocImmune技术用了很多年，才逐渐明朗。Regeneron开启了“两条腿走路”的运营模式：一方面通过与外部药企合作，带来巨大的现金流支持其自研产品的发展。FDA批准和授权的全球在研的所有人单克隆抗体中，有近1/4来自Regeneron的技术平台；另一方面，Regeneron已经开发了许多单克隆抗体，在研的双(多)特异性抗体等等。到2020年底，人均产量达到93万美元。机会在哪里，主要看单个企业的综合实力和战略决策力。平台创新力和超级营销力将成为两大利剑。