【已完成 请管理员审核】2022年4月1日科学期刊精要

来源：100医疗网原创2022-04-07 06336057

本周，新一期《科学杂志》发布(2022年4月1日)。它有哪些精彩的研究？让边肖一起来吧。

本周，新一期《科学杂志》发布(2022年4月1日)。它有哪些精彩的研究？让边肖一起来吧。

1.

doi :10.1126/science . abj 6987

之前被全世界称赞的人类基因组测序是不完整的，因为当时的DNA测序技术无法读取人类基因组的某些部分。即使在更新之后，它仍然缺少大约8%的人类基因组。在一项新的研究中，来自端粒到端粒，T2T (T2T)联盟的研究人员描述了有史以来第一次完整的人类基因组测序——一套用于构建和维持人类的指令。相关研究成果发表在2022年4月1日的《科学》杂志上，题目是《一个人类基因组的完整序列》。

人类T2T-CHM13基因组装配概述。图片来自科学，2022，doi :10.1126/Science . abj 6987。

论文合著者、华盛顿大学研究员埃文艾希勒(Evan Eichler)表示，一些让我们成为独一无二的人类的基因其实就在基因组的暗物质中，它们被完全省略了。用了20多年，我们终于完成了。艾希勒参与了目前的研究工作和最初的人类基因组计划。

科学家指出，人类基因组的完整图景将使我们能够更多地了解人类进化和生物特征，同时打开衰老、神经退行性疾病、癌症和心脏病等领域的医学发现之门。

2.

doi :10.1126/science . ab 178

为了在细胞分裂过程中忠实地将遗传物质分配给子细胞，纺锤体丝必须通过一种称为动粒的结构与DNA结合，这种结构组装在每个染色体的着丝粒上。人类着丝粒位于一大串串联重复DNA序列中，称为alpha satellite，通常跨越每条染色体上的数百万个碱基对。大量的Sat序列往往被其他类型的功能不明确的串联卫星重复序列，以及包括可以转录的基因在内的非重复序列所包围。由于其规模和可重复性，以前的基因组测序工作无法产生富含卫星重复序列的区域的完整组装，从而限制了研究它们的分布、变异和功能的能力。

在过去的20年里，人类参考基因组中几乎完全没有近着丝粒和着丝粒卫星DNA序列。在一项新的研究中，来自端粒到端粒(T2T)联盟的研究人员开发并部署了定制的计算方法，利用完整的端粒到端粒(T2T)人类基因组组装，揭示了这些卫星重复序列在大和小长度尺度上的分化和进化模式。他们还进行了一些实验来精确绘制哪些Sat重复序列与肌动蛋白相互作用。最后，他们比较了多个个体之间的近着丝粒/着丝粒区域，以了解这些序列在不同的遗传背景下如何变化。相关研究成果发表在2022年4月1日的《科学》杂志上，题目是《人类着丝粒的完整基因组和表观遗传图谱》。

无缝装配说明着丝粒进化。图片来自Science，2022，doi :10.1126/Science . abl 4178。

卫星重复序列占T2T-CHM13基因组的6.2%，其中Sat是最大的组成部分(占基因组的2.8%)。通过对每个着丝粒的sat序列关系的详细研究，这些作者发现了人类着丝粒通过分层扩展进化的全基因组证据。具体来说，不同的重复序列变异出现在每个着丝粒区域，并通过类似于串联复制的机制进行扩展，而旧的侧翼序列随着时间的推移而收缩和分化。

这些作者还发现，每个Sat字符串中最近扩展的重复序列更有可能与内部着丝粒蛋白-着丝粒A (CENP-A)相互作用，这与CpG甲基化减少的区域一致。这表明局部卫星重复序列扩展、动态粒子定位和DNA低甲基化之间存在密切关系。此外，他们发现了大的和意想不到的结构重排，影响了许多类型的卫星重复，包括活跃的着丝粒Sat。

3.

doi :10.1126/科学

人类基因组参考的核心应用之一是作为几乎所有人类基因组研究的比较基线。不幸的是，人类参考基因组的许多困难领域几十年来一直没有得到解决，并受到沉降区、序列缺失等问题的影响。与目前的人类参考基因组GRCh38相比，人类T2T-CHM13(端粒到端粒CHM13)基因组填补了所有剩余的空白，将这一基因组序列增加了近200 Mbp(Mbp)，纠正了数千个结构错误，并释放了人类基因组中最复杂的区域，以供科学探索。

在一项新的研究中，来自端粒到端粒，T2T (T2T)联盟的研究人员展示了T2T-CHM13参考基因组如何在世界各地的不同队列中普遍改善阅读序列图谱和突变识别。该队列包括来自扩展的1000基因组计划(1KGP)的所有3，202个已被短阅读测序的样本，以及来自世界各地的17个已被长阅读测序的不同样本。通过应用最先进的方法来调用单核苷酸变异(SNV)和结构变异(SV)，他们记录了T2T-CHM13与之前的人类参考基因组序列相比的优势和局限性，并强调它有望在基因组的技术挑战领域内揭示新的生物学见解。相关研究成果于2022年4月1日发表在《科学》杂志上，标题为《人类遗传多样性的完整参考基因组改进分析》。

T2T-CHM13的基因组特征和可利用资源。图片来自Science，2022，doi :10.1126/Science . abl 3533。

在1KGP样本中，与GRCh38相比，这些作者通过使用T2T-CHM13在整个基因组中发现了超过一百万个额外的高质量突变。在以前未解决的基因组区域，他们在每个样本中发现了成千上万的变异——这是一个进化和生物医学发现的好机会。T2T-CHM13提高了602个三元组中的孟德尔符合率，消除了每个样本中数万个假SNV，包括将269个具有挑战性的医学相关基因的假阳性率降低了12倍。这些修正很大程度上是由于GRCh38中超过9 Mbp的不准确序列中的70个蛋白质编码基因由于虚假的折叠区域或重复区域而得到的改善。通过使用T2T-CHM13参考基因组，我们可以更好地了解整个基因组中的结构变异，这大大改善了序列插入和缺失之间的平衡。最后，通过为T2T-CHM13提供大量资源(包括1KGP基因型、可及性掩码和突出的注释数据库)，他们的研究工作将促进从当前人类参考基因组向T2T-CHM13的过渡。

4.

doi :10.1126/science . abk 3112

在一项新的研究中，来自端粒到端粒，T2T (T2T)联盟的研究人员实施了重复序列注释的综合工作流程，使用先前已知的人类重复序列和从头重复序列进行建模，然后人工排序，包括使用基因注释来评估重叠、分段复制、串联重复序列和注释的重复序列。使用这种方法，他们开发了人类重复序列的更新目录，并改进了重复序列的先前注释。他们在T2T-CHM13中发现了43个以前未知的重复序列和重复变体，并表征了19个频繁携带基因的复杂复合重复序列。相关研究成果于2022年4月1日发表在《科学》杂志上，题目是《从端粒到端粒3360人类重复元件的转录和表观遗传状态》。

CHM13的端粒对端粒装配支持重复序列的注释和发现。图片来自Science，2022，doi :10.1126/Science . abk 3112。

通过使用精确的前SEQ(精确核连续测序)技术和由牛津纳米孔技术公司的长期读取测序数据产生的CpG甲基化位点，这些作者在全基因组范围内评估了逆转录因子中的RNA聚合酶结合，揭示了新生转录、序列差异、CpG密度和甲基化之间的相关性。他们扩展了这些分析，以评估所有重复序列的RNA聚合酶份额，包括位于所有人类染色体先前不可及的着丝粒中的高密度卫星重复序列。

此外，在早期发育阶段和完整的细胞周期时间序列中，这些作者使用了图依赖和图不依赖的方法，发现RNA聚合酶在整个卫星重复序列中所占的百分比很低；相反，转座因子在转录中大量存在，并作为CpG甲基化和着丝粒亚结构变化的边界。这些数据共同揭示了转录活性逆转录因子和DNA甲基化之间的动态关系，以及新重复序列和复杂重复序列的衍生和进化的潜在机制。

通过关注HG002 X染色体的端粒到端粒组装，这些作者揭示了人类群体中可能存在高水平的重复序列变异，包括影响基因拷贝数的复合重复序列的拷贝数。此外，他们强调了重复序列对基因组结构多样性的影响，揭示了人类和灵长类之间拷贝数差异巨大的重复序列的扩展，还对逆转录因子转导事件做出了高置信度的注释。

5.

doi :10.1126/science . abj 6965

大的、高度相同的重复序列——称为片段重复(SD)——通常是基因组中最后被测序和组装的区域。尽管人类参考基因组为SD景观的构建提供了路线图，但该基因组中超过50%的剩余缺口对应着复杂的SD区域。SD是进化基因创新的主要来源，在猿类内部和之间的遗传变异中起着不成比例的作用。有了完整的人类基因组：T2T-CHM13，科学家就有可能识别基因，发现人类的遗传变异模式。

在一项新的研究中，来自端粒到端粒，T2T (T2T)联盟的研究人员在T2T-CHM13中发现了51 Mbp(百万碱基对)的额外人类SD。今天估计人类基因组的7%是由SD组成的，也就是31亿碱基对的人类基因组总量中有218 Mbp。Sds占具有近端丝的短臂的三分之二(68.1Mbp中的45.1Mbp)。这些SD是人类基因组中最大的(见图中的A部分)。此外，54%近端端粒SD的拷贝数是可变的，或者在研究的六个人中被映射到不同的染色体上。相关研究成果于2022年4月1日发表在《科学》杂志上，题目是《一个完整人类基因组中的片段重复及其变异》。

更完整的片段重复改善了基因分型。图片来自Science，2022，doi :10.1126/Science . abj 6965。

当前参考基因组(GRCh38)和T2T-CHM13之间SD含量的详细比较表明，有一个81Mbp的未解决的或结构可变的SD。来自268人的多样性组的短读全基因组序列数据显示，人类拷贝数与T2T-CHM13匹配的可能性是GRCh38的9倍(前者为59.26 Mbp，后者为6.55Mbp)，包括119个蛋白质编码基因(见图中B部分)。

使用来自25种人类单倍型的长阅读测序数据，这些作者研究了人类遗传变异的模式，发现结构和单核苷酸多样性显著增加。他们确定了基因丰富的区域(如TBC1D3)，这些区域在个体之间存在数十万个碱基对和基因拷贝数的差异，显示了整个基因组结构中一些最高的杂合性(85%至90%)。

6.

doi :10.1126/science . abj 5089

人类参考基因组已经成为许多大型项目的基础，包括为表观基因组编目的集体努力，其中表观基因组是一组控制基因活动和细胞功能的标记和蛋白质相互作用。然而，二十多年来，构建完整表观基因组的努力一直受到不完整的人类参考基因组的阻碍。

随着最近的技术进步，来自端粒到端粒(T2T)联盟的研究人员现在可以通过一个完整的人类基因组端粒到端粒组装体：T2T-CHM13来全面研究人类基因组的结构和功能。因此，人们现在可以拓宽人类表观基因组，包括2.25亿个碱基对的额外序列。相关研究成果发表在2022年4月1日的《科学》杂志上，题目是《完整人类基因组中的表观遗传模式》。

描述整个人类基因组的表观遗传特征。图片来自Science，2022，doi :10.1126/Science . abj 5089。

表观基因组是指-DNA修饰(如CpG甲基化)、蛋白质-DNA相互作用、组蛋白修饰和染色质结构，共同影响基因表达、基因组调控和基因组稳定性。这些表观遗传特征在细胞分裂过程中是可遗传的，但在发育过程中是动态的，导致不同组织和细胞类型的独特模式。在这项新的研究中，这些作者提出了人类基因组的表观遗传注释。例如，他们探索了以前未解决的领域，包括具有近端着丝粒的染色体短臂，分段复制的基因，以及包括人类着丝粒在内的各种重复序列类别。之前缺失的8%人类基因组的完整表观遗传学注释为阐明这些基因组元件的功能提供了基础，这对人们理解基因组的调控、功能和进化至关重要。

7.科学：青铜时代和铁器时代的人口流动是新疆人口史的基础。

doi :10.1126/science . abk 1534

中国新疆地区依山傍水，是一个重要的历史区域。在一项新的研究中，我们的科学家对古代基因组进行了采样，研究了这一地区从青铜时代(约5000-3000年前)到铁器时代(约3000-2000年前)再到历史时代(约2000年前)的人口变化。这种分析表明，更古老的个体代表来自草原文化的祖先，后来来自东亚和中亚的祖先在青铜时代晚期和铁器时代早期进入该地区。在历史时期，混合继续，但保留了核心的草原成分，使种群形成了一个遗传连续体。在中心群体中保持这种遗传连续性是令人惊讶的，因为它代表了隔离群体中更典型的观察模式。此外，这些基因联系决定了一个以前未知的谱系，这可能解释了印欧语的传播。

8.科学：一个关键基因是实验食物网持续存在的基础。

doi :10.1126/science . abf 2232

在过去的几十年里，在不同的系统中，对关键物种，即那些在建立一个群落或生态系统中发挥重要作用的物种的识别有所增加。Barbour等人将这一概念扩展到基因，表明特定植物防御基因的单个等位基因促进了整个小规模实验营养系统中物种的共存。具体来说，具有这种等位基因的植物生长更快，支持两种食草动物及其捕食者的更大种群。这一发现表明，基因型变异可以在生物系统的结构和功能中发挥作用。

9.科学：探索哺乳动物大脑形成的速度

doi :10.1126/science . abl 584

在脊椎动物中，哺乳动物的大脑占身体大小的比例最大(大脑化)。一直认为，这种关系出现在哺乳动物进化的早期，扩大的大脑引导它们进入新的多样化形式。但是Bertrand等人研究了从古新世开始所有哺乳动物的大脑化率，发现体型先增大，以便在恐龙灭绝后进行生态位填充。只是到了后来的始新世，大脑的体积才开始增大，这可能是因为在日益复杂的环境中需要更大的认知能力。这就导致了今天的高脑容量大脑，包括人类的大脑。

10.科学：一群脊髓小胶质细胞参与缓解和复发神经病理性疼痛

doi :10.1126/science . abf 6805

神经系统的损伤使躯体感觉系统发生病理性改变，这可能导致神经性疼痛。虽然疼痛的产生已经得到了很好的研究，但协调疼痛恢复的机制仍然不清楚。Kohno等人在神经损伤的小鼠中发现了CD11c脊髓小胶质细胞群，它出现在疼痛之后，对神经病理性疼痛的恢复至关重要。这些细胞促进疼痛恢复的能力取决于它们高水平的胰岛素样生长因子-1(IGF1)表达。即使在疼痛恢复后，CD11c小胶质细胞仍然存在，如果它们耗尽，疼痛的超敏性就会恢复。这些发现阐明了缓解和复发神经病理性疼痛的机制，并可能有助于治疗策略的发展。

11.科学：在实验人群中，选择性社会学习保留了复杂的认知算法。

doi :10.1126/science . ab 0915

我们一代代积累复杂算法的能力，使人类能够适应不同的环境，解决超越我们个人限制的挑战。但是创新算法的文化积淀很难解释。Thompson等人研究了大量的参与者，探索不同学习条件下的算法进化。选择性社会学习，涉及成功水平知识的不同策略或不同模型，比随机社会学习或一次性非社会学习更能节省难以发明的高效算法。有两种有效的算法被很多人使用，但最有效的算法只在选择性社会学习下传播。(100yiyao.com)

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