Nature:用小分子化合物靶向非编码RNA Xist有望治疗一系列X连锁疾病

来源：100医疗网原创2022-04-10 16:26

核糖核酸(RNA)在人类健康中起着许多作用。在一项新的研究中，来自马萨诸塞州总医院和其他研究机构的研究人员提供了强有力的证据，证明RNA也可能是药物开发的可行目标。相关研究成果于2022年4月7日发表在Nat上。

核糖核酸(RNA)在人类健康中起着许多作用。在一项新的研究中，来自马萨诸塞州总医院和其他研究机构的研究人员提供了强有力的证据，证明RNA也可能是药物开发的可行目标。相关研究成果发表在2022年4月7日的《自然》杂志上，题目是用破坏RNA结构和失活的化合物靶向west。

在人类基因组计划确定的约20，000种人类蛋白质中，目前几乎所有药物都以约700种疾病相关蛋白质中的一种为靶点。然而，近年来，人们越来越有兴趣扩大药物靶标的范围，将RNA纳入其中。在细胞中，脱氧核糖核酸(DNA)携带着表达蛋白质的遗传密码。一段DNA被复制，或被转录产生编码蛋白质的RNA，然后被翻译产生蛋白质。然而，人类基因组产生的绝大多数RNA——98%——是非编码的。

论文作者、麻省总医院分子生物学部门的Jeannie Lee博士表示，这些非编码RNA在基因组中起着非常重要的作用，我们现在知道这个非编码基因组区域的突变会导致疾病。这些RNA基因可能远不止蛋白质编码基因。如果我们能够靶向这些RNA，我们将大大增加我们能够找到的治疗患者的药物的范围。

然而，制药行业一直对追求RNA作为药物靶点犹豫不决。蛋白质通常具有稳定的形状或构象，这使它们成为最好的目标：药物和蛋白质的结合就像插入锁中的钥匙。Lee解释说，相比之下，RNA通常非常灵活，可以有多种构象。李说，如果锁不断改变形状，那么钥匙就不能用了。非编码RNA的不稳定性使得制药公司不愿意投资尝试开发针对它们的药物。然而，已知RNA的一些区域保持稳定的构象，但是找到这样的区域总是一个挑战。

X1在体外抑制Xist RepA和同源相互作用蛋白之间的相互作用。图片来自Nature，2022，doi :10.1038/s 41586-022-04537-z。

李和她的团队在马萨诸塞州总医院研究了RNA及其在称为X染色体失活(XCI)的生物过程中的作用，XCI在那里使雌性哺乳动物的X染色体副本失活，这是正常发育所必需的。在这项新的研究中，这些作者观察RNA是否可以成为一个可行的药物靶点。他们的研究重点是一种名为Xist的非编码RNA，它可以沉默X染色体上的基因。找到一种方法来干扰这一过程，并重新激活休眠的X染色体，可能有助于开发一种方法来治疗X染色体上的突变引起的遗传疾病(称为X连锁疾病，如Rett综合征和脆性X综合征)。

这些作者筛选了50，000个小分子化合物的文库，发现了几个可以结合Xist上一个名为重复A(RepA)的区域的小分子化合物。其中一种小分子化合物，被Lee的团队命名为X1，具有一个特别有趣的特性：它阻止了几个关键蛋白PRC2和SPEN与RepA结合，而RepA是Xist沉默X染色体所必需的。因此，X染色体的失活不可能发生，李博士说。

为了找到原因，李的团队与加拿大莱斯布里奇大学的Trushar Patel及其团队合作。在正常情况下，Xist的RepA可以采取16种不同的构象，但X1使其采取更均匀的形状。这种结构上的改变使得RepA不能与PRC2和SPEN结合。

本研究中使用的方法可用于鉴定其他RNA靶向药物。李博士说，这确实为新药开发开辟了一个广阔的领域。如今，我们有700多种蛋白质可以被小分子靶向。未来我们可能会有几万甚至几十万个RNA作为治疗疾病的靶点。(100yiyao.com)

参考资料：

罗德里戈阿吉拉尔等人。自然，2022，doi :10.1038/s 41586-022-04537-z。

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