挑战套路！《自然》及其子期刊首次揭示了转录偶联修复在细菌DNA损伤修复中起着至关重要的作用

来源：100医疗网原创2022-04-10 21:52

DNA很容易被细胞代谢的反应副产物、毒素和紫外线破坏。由于受损的DNA会导致有害的DNA和细胞死亡，细胞进化出了DNA修复机制。然而，该领域尚未解决的主要问题之一是这些修复机制如何保持完整。

DNA很容易被细胞代谢的反应副产物、毒素和紫外线破坏。由于受损的DNA会导致有害的DNA和细胞死亡，细胞进化出了DNA修复机制。然而，该领域一个尚未解决的主要问题是，这些修复机制如何在未受损DNA的广阔领域中快速搜索并找到罕见的受损区域。

过去的研究发现，一个重要的搜索机制——转录偶联修复(TCR)——依赖于RNA聚合酶。RNA聚合酶是一个很大的蛋白质复合体，当DNA中携带的指令被转录成RNA分子时，它读取DNA的碱基密码，然后转录后产生的RNA指导蛋白质的表达。然而，TCR机制被误解了。

人们普遍认为TCR在DNA修复中的作用相对较小，因为它依赖于一个推定的TCR因子，而该因子对DNA修复几乎没有贡献。作为一个并行的过程，全球基因组修复，GGR)被认为是扫描和修复大多数转录的DNA。这两个过程被认为为核苷酸切除修复(NER)奠定了基础，在这一过程中，受损的DNA片段被切除，并被精确的拷贝取代。

现在，两项新的研究提供了细菌细胞如何不断修复其DNA受损部分的新画面。基于对活大肠杆菌细胞中DNA修复的首次多阶段分析，他们认为大多数(如果不是全部)NER与RNA聚合酶结合，后者扫描整个细菌遗传密码以发现损伤。第一项研究于2022年4月7日发表在《自然》杂志上，标题是细菌中转录偶联DNA修复的关键作用和机制。第二项研究发表在2022年3月30日的《自然通讯》杂志上，题目是《大肠杆菌中普遍的转录偶联DNA修复》

作为这两篇论文的通讯作者，纽约大学Langone医学中心生物化学和分子药理学系教授Evgeny Nudler博士表示，根据我们的研究结果，我们需要重新思考DNA修复领域的一些基础理论。理解这种修复是医学上的一个基本目标，因为大多数化疗药物都是通过破坏致病细胞的DNA来杀死它们，而阻止修复的能力会使这些细胞更容易受到现有药物的攻击。

发现管道

之前的研究不能完全捕捉细菌中NER的生物现实，因为他们的实验试图重建活细胞外复杂的蛋白质相互作用。例如，这导致该领域将一种称为Mfd的蛋白质定义为TCR的核心角色，即使发现无论Mfd存在与否，大多数DNA修复都在进行。这反过来表明，TCR是一种次要的修复方法。还认为TCR仅发生在高度转录的DNA区域。转录较少的基因组区域，或被认为是非转录的基因组部分，被认为受GGR影响。

在第一项研究中，一项名为交联质谱(XLMS)的突破性技术被用于绘制化学连接蛋白质之间的距离，从而首次确定了大量NER和聚合酶复合物在活细胞中组装的相互作用表面。然后，作者将光谱数据输入到计算机驱动的模拟中，最终得到真实的结构模型。

XLMS驱动的TCR复杂(TCRC)结构建模。图片来自Nature，2022，doi :10.1038/s 41586-022-04530-6。

与传统观点相反，首次研究发现RNA聚合酶是整个NER复合体组装的支架，也是DNA损伤的主要传感蛋白。它证明了主要的NER酶UvrA和UvrB自身不能定位大多数受损位点，但RNA聚合酶将它们运送到这些受损位点。作者说这个基本的TCR过程不依赖于Mfd。

第二项研究也是在活细胞中进行的，使用了一种称为CPD-seq的高通量测序技术，以单碱基分辨率跟踪暴露在紫外线下的DNA的损伤，以及修复损伤的速度。CPD-seq显示，抗生素利福平会干扰细菌转录，并将关闭整个细菌基因组的修复。这些结果表明，NER与细菌染色体的转录密切相关。

在另一个引人注目的飞跃中，实验表明，细菌细胞会抑制蛋白质Rho的功能，这是一种全球性的停止信号，告诉RNA聚合酶停止阅读，面对DNA损伤。随着stop信号的减弱，RNA聚合酶不断地读取并把这些修复酶送到整个基因组中任何发生DNA损伤的地方。

作为第一篇论文的共同第一作者，Nudler实验室博士后学者Binod Bharati博士表示，鉴于我们的发现，我们推测真核生物，包括人类细胞，也在全球范围内使用RNA聚合酶进行高效修复，因为这两篇论文中描述的细菌TCR复合物都有人类的类似物。展望未来，我们的团队计划确认人类细胞中是否存在全球TCR。如果得到确认，今后将探讨促进修复对抗衰老疾病是否安全。(100yiyao.com)

参考资料：

1.Binod K. Bharati等人。自然，2022，doi :10.1038/s 41586-022-04530-6。

2.布兰妮马丁内斯等人。自然通讯，2022，doi :10.1038/s 41467-022-28871-y。

3.研究人员发现全球DNA修复的新模式

https://phys.org/news/2022-03-global-dna.html

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