《自然》子刊揭秘:为什么大多数“坚持吸烟”的人不会患肺癌？

来源：100医疗网原创2022-04-14 17:52

“吸烟有害健康”这是我们经常在烟盒上看到的提示，源于联合国《烟草控制框架公约》的相关规定。

吸烟有害健康。这是我们经常在烟盒上看到的警告。它源于联合国《烟草控制框架公约》的有关规定。

吸烟会伤害我们身体的几乎每一个器官，增加许多疾病的风险。在你吸入第一支烟后的10秒钟内，烟草烟雾中的有毒化学物质就会到达你的大脑、心脏和其他器官。其中，约80%是由吸烟引起的。虽然吸烟危害如此之大，但实际上只有10%到20%的吸烟者会得肺癌，这也让一些吸烟者感到幸运。

为什么大多数吸烟者不会得肺癌？最近，纽约阿尔伯特爱因斯坦医学院的研究人员在一项新的研究中回答了这个问题。其中，上海交通大学医学院单核细胞增多症与疾病研究中心外方主任Jan Vijg教授构思了这项研究，并设计了实验。

研究人员表示，虽然是否患肺癌受到性别、吸烟状况和健康状况的影响，但一些吸烟者不患肺癌可能不仅仅是运气。也就是说，有些吸烟者可能有很强的内在机制或抵抗力，可以限制肺细胞的突变，从而避免肺癌的侵袭。

相关研究成果于4月11日发表在《Nature genetics》期刊上，其中一篇研究论文题为《人类支气管上皮细胞体细胞突变的单细胞分析与衰老和吸烟的关系》。

资料来源：https://www.nature.com/articles/s41588-022-01035-w

根据现有的研究，吸烟可以通过诱导肺细胞的DNA突变而导致肺癌。为了识别体细胞突变并准确估计突变频率，研究人员使用了单细胞全基因组测序(WGS)技术。这项研究使用了Jan Beig教授几年前开发的一种改进的单细胞全基因组测序方法(SCMDA ),该方法可以准确量化正常细胞中的突变。

基于SCMDA技术，研究团队对14名11岁至86岁的非吸烟者和19名44岁至81岁的吸烟者的近端支气管基底细胞(PBBCs)进行了全基因组测序，并比较了他们正常肺上皮细胞的突变状态。其中，19名吸烟者中有14人被诊断为肺癌，而不吸烟者中只有1人患有肺癌。

为了表征突变谱，研究人员首先从参与者的主叶支气管中获得气道上皮样本，并将其增殖3-4周以选择PBBCs的生长，然后在-80下快速冷冻。然后，通过细胞形态学评估参与者未培养样本的子集，以确保初始样本中没有明显的恶性细胞。之后，从冷冻的PBBC粒子中分离出细胞核，并确定每个参与者的三到八个单独细胞核的突变频率和光谱。

人肺PBBC的分离、处理和分析示意图

接下来，研究人员分析了与衰老或吸烟有关的体细胞突变特征的数据集。通过分析受试者PBBCs中单碱基置换(SBS)的特征，发现吸烟者存在SBS4，而非吸烟者几乎没有SBS4(其中，SBS4是已被证实的吸烟者肺部肿瘤的主要特征)。这表明吸烟者的SBS4突变数量明显更高，但与年龄无关。同时，研究发现，SBS5的突变数量与吸烟与否显著相关，且与实际年龄表现出更强的相关性。

结果显示，人类肺部的细胞突变随着年龄的增长而累积，吸烟者的PBBC水平更高。这项研究首次证明，吸烟可以通过增加体细胞突变的频率来增加肺癌的风险。

归因于SBS5的SNV中位数与个体年龄的关系

为了将突变频率建模为包年的函数，研究人员使用了有或没有异常参与者的负二项式混合效应模型。在没有异常值的情况下，突变频率线性增加到23包年(一包年是指一年内每天抽一包烟)，然后保持不变。当包含离群参与者时，突变频率的非线性增加与无离群参与者时基本相同。数据显示，重度吸烟者(60包年)的PBBC突变频率并不高于中度吸烟者(20.1-60包年)。

这意味着吸烟者突变频率的剂量依赖性在23包年左右趋于稳定，重度吸烟者和中度吸烟者的突变频率没有显著差异。这表明某些个体的固有因素可以通过减少突变来降低肺癌的风险，如提高DNA修复的准确性或优化烟草烟雾的解毒能力来减少DNA损伤。

不同吸烟年限人群的SNV频率

这项研究再次证明了吸烟会增加患肺癌的风险，也首次解释了为什么大多数吸烟者不会患肺癌。这些发现有助于更早地识别具有更高疾病风险的吸烟者，从而在肺癌风险的早期检测中迈出重要一步。值得期待的是，该团队计划进一步开发一种测量DNA修复或解毒能力的方法，并研究一种可以评估肺癌风险的新方法。(生物)

参考资料：

1.https://www.nature.com/articles/s41588-022-01035-w

作者|阿全

编辑|小耳朵