科学:挑战常规！基因组中的一些DNA环不会持续很长时间

来源：100医疗网原创2022-04-18 11:57

在人类染色体中，DNA被蛋白质包裹，形成一串超长的珠子。这串珠子被折叠形成许多环，据信这些环有助于细胞控制基因表达和促进DNA修复等功能。在一项新的研究中，麻省理工学院的研究人员

在人类染色体中，DNA被蛋白质包裹，形成一串超长的珠子。这串珠子被折叠形成许多环，据信这些环有助于细胞控制基因表达和促进DNA修复等功能。在一项新的研究中，来自麻省理工学院和马克斯普朗克分子细胞生物学和遗传学研究所的研究人员发现，这些环非常活跃，寿命比以前认为的要短。相关研究成果发表在2022年4月15日的《科学》杂志上，论文标题为鞘脂控制真皮成纤维细胞异质性。

在这项新的研究中，这些作者能够在大约两个小时内监测活细胞中一段基因组- Fbn2拓扑关联域(TAD)-的运动。他们观察到，这个基因组只有3%到6%的时间是完全成环的(也就是说，它形成了一个环结构)，形成的环只持续了大约10到30分钟。这些发现表明，科学家目前对DNA环如何影响基因表达的理解可能需要修改。

论文的共同作者、麻省理工学院生物工程职业发展助理教授安德斯塞吉尔汉森(Anders Sejr Hansen)表示，该领域的许多模型都是这些静态DNA循环的图片，这些循环调控着这些过程。我们的新论文表明，这种说法实际上是不正确的。

分离的DNA环

利用计算机模拟和实验数据，这些作者发现，基因组中的DNA环是通过一种称为挤压的过程形成的，在这种过程中，一种分子马达促进了逐渐变大的DNA环的产生。分子马达每次遇到DNA上的停止符号都会停止。挤压这些DNA环的分子马达是一种称为粘附蛋白的蛋白质复合物，DNA结合蛋白CTCF充当停止信号。在以前的实验中，已经观察到粘蛋白介导的DNA环位于CTCF位点之间。

然而，这些实验只提供了瞬时快照，没有关于DNA环如何随时间变化的信息。在这项新的研究中，这些作者开发了一些技术，使他们能够用荧光标记CTCF DNA位点，这样他们就可以对DNA环进行几个小时的成像。他们还开发了一种新的计算方法，可以从成像数据中推断出DNA成环事件。

论文合著者、马克斯普朗克分子细胞生物学和遗传学研究所小组组长Christoph Zechner表示，这种方法对于我们区分实验数据中的信号和噪声，定量确定DNA成环至关重要。我们相信，随着我们将实验检测推向极限，这种方法对生物学将变得越来越重要。

这些作者用他们的方法对小鼠胚胎基因组成像。论文的共同主要作者、麻省理工学院研究生西蒙格罗斯-霍尔茨(Simon Grosse-Holz)表示，如果我们将我们的数据放在一个持续约12小时的细胞分裂周期的背景下，完整形成的DNA环实际上只存在约20至45分钟，仅占时间的约3至6%。

汉森说，如果DNA环只存在于细胞周期中这么短的一段时间内，而且非常短，我们就不应该认为这种完全成环的状态是基因表达的主要调控者。我们认为我们需要一个新的模型来研究基因组的三维结构如何调节基因表达、DNA修复和其他功能性下游过程。

关于三维基因组结构，图片来自《细胞和发育生物学前沿》, 2021年，doi :10.33389/f cell。33366.86363636367

虽然很少有完全形成的DNA环，但这些作者发现约92%的病例中存在部分突出的DNA环。这些较小的DNA环很难通过以前检测基因组中DNA环的方法观察到。

论文的共同第一作者、哈佛大学博士生Hugo Brand o表示，在这项研究中，通过将我们的实验数据与聚合物模拟相结合，我们现在可以定量地确定未封顶状态、部分挤出状态和完全成环状态的相对程度。

论文的共同第一作者、麻省理工学院博士后米歇尔加布里埃尔(Michele Gabriele)补充说，因为这些相互作用非常短暂，但非常频繁，所以以前的方法无法完全捕捉到它们的动态。通过我们的新技术，我们可以开始解决完全循环状态和无盖状态之间的转换。

这些作者假设这些部分成环的DNA片段可能比完全成环的DNA片段在基因调控中发挥更重要的作用。当DNA环开始形成然后解体时，不同的DNA链会沿着彼此运行，这些相互作用可能有助于增强子和启动子等调控元件找到彼此。

论文的合著者，麻省理工学院医学工程与科学研究所的Leonid Mirny教授表示，在超过90%的时间里，会有一些短暂的DNA环，保持这些DNA环被挤压可能很重要。挤压过程本身可能比只存在很短时间的完全成圈状态更重要。

更多的DNA环需要研究。

由于基因组中大多数其他DNA环比本文中这些研究的弱，他们怀疑许多其他DNA环也将被证明是高度短暂的。现在，他们计划使用他们的新技术来研究各种细胞类型中的其他一些DNA环。

汉森说，这样的DNA环大约有一万种，我们观察到了其中一种。我们有很多间接证据表明这些结果将是可推广的，但我们还没有证实这一点。通过使用我们建立的技术平台，将新的实验方法与计算方法结合起来，我们可以开始研究基因组中的其他DNA环。

这些作者还计划探索特定DNA环在疾病中的作用。许多疾病，包括一种名为FOXG1综合征的神经发育障碍，可能与DNA环动态变化的缺陷有关。现在，他们正在研究基因组中DNA环的形成如何影响正常和突变形式的FOXG1基因和癌基因MYC。(100yiyao.com)

参考资料：

1.米歇尔加布里埃尔等人。科学，2022，doi :10.1126/science . ABN 6583。

2.研究发现基因组环在细胞中不会持续太久3360关于环如何控制基因表达的理论可能需要修正

https://phys . org/news/2022-04-genome-loops-don-cells-theory . html

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