复旦大学附属华山医院团队破解胆汁酸诱导肝癌免疫逃逸之谜

来源：奇点蛋糕2022-04-29 09336037

肝细胞癌(HCC)是一种高度恶性的肿瘤。根据中国国家癌症中心的最新数据，HCC的癌症死亡率位居第二[1]，这给我国人民带来了巨大的健康负担。

肝细胞癌(HCC)是一种高度恶性的肿瘤。根据中国国家癌症中心的最新数据，HCC的癌症死亡率位居第二[1]，这给我国人民带来了巨大的健康负担。我们迫切需要了解肝癌的发病机制，并制定更有效的治疗策略。

肝脏由于其独特的位置和血供，会接触到大量来自肠道的食物抗原和微生物抗原。为了维持身体的稳态，避免过度炎症，肝脏必须在反应和耐受之间保持平衡。如果这种平衡被打破，可能会引起炎症或肿瘤[2，3]。

同时，肝脏也是一个代谢活跃的器官。例如，肝脏是胆汁酸代谢的中枢。胆汁酸不仅在脂质吸收和代谢中起重要作用，而且作为内分泌信号分子调节多种生物过程，包括免疫反应[4]。但目前我们还不知道肝脏的代谢会如何影响肿瘤的发生发展。

最近，复旦大学附属华山医院教授、王璞副教授和中山医院史副教授领导的研究小组在《肝病杂志》上发表了他们的研究成果[5]。

他们发现，SIRT5在人类HCC中的表达明显下调，SIRT5的低表达与患者的不良预后有关。这是因为SIRT5的缺乏会导致原发性胆汁酸增加，胆汁酸可促进巨噬细胞M2极化，创造免疫抑制的微环境，有利于HCC的发生发展。

令人欣慰的是，临床常用药物胆胺(CHO)可以螯合胆汁酸，逆转巨噬细胞的M2极化，抑制HCC的生长。

报纸首页截图

通过分析公共数据库和临床数据，研究人员发现，SIRT5在HCC组织中显著下调，SIRT5的低表达与HCC患者生存期短有关。这表明SIRT5可能具有抑制肿瘤的作用。

由于超过60%的HCC显示癌基因YAP表达上调，根据YAP的靶基因CTGF和CYR61的表达，研究人员将TCGA数据集中HCC患者的数据分为YAP-ON和YAO-OFF两组，发现YAP-ON患者中SIRT5表达与生存时间正相关，而YAP-OFF患者中sirt 5表达与生存时间正相关。这些数据表明SIRT5的下调可能与癌基因协同促进HCC的发生发展。

SIRT5表达下调与HCC患者的不良预后有关

为了研究SIRT5在体内HCC发病中的作用，研究人员通过尾静脉高压注射的方式，将含有癌基因YAP5SA或AKT1/NRasG12V的质粒导入WT小鼠或SIRT5-/-小鼠的肝脏，建立了小鼠肝癌模型。结果发现，与WT小鼠相比，SIRT5-/-小鼠的肿瘤更多，体积更大，存活时间更短。这些数据表明SIRT5的缺失与癌基因协同促进了HCC的发生和发展。

SIRT5缺陷与癌基因协同促进HCC的发展。

为了进一步阐明肝实质细胞SIRT5缺失和癌基因表达是HCC发生的原因。研究人员将YAP5SA和靶向SIRT5的shRNA元件插入到单个转座子中，通过高压注射将构建的载体转移到WT小鼠的肝实质细胞中。发现在将癌基因转入肝实质细胞的同时敲低SIRT5的表达，会促进HCC的发生，缩短小鼠的存活时间。

另一方面，如果将YAP5SA和SIRT5过表达质粒导入SIRT5-/-小鼠肝实质细胞，HCC的发生被显著抑制，小鼠的存活时间延长。

这些结果表明，肝细胞(而不是其他类型的细胞)中SIRT5缺陷可以与癌基因协同促进HCC的发生和发展。

肝细胞中的SIRT5缺陷促进癌基因HCC的发展。

为了探索HCC sirt 5的机制，研究人员进行了进一步的研究。通过细胞系实验，他们发现SIRT5缺失并不影响肿瘤细胞的增殖和迁移能力。这排除了SIRT5缺陷通过增强肝细胞的致瘤性而促进HCC的可能性。

那么SIRT5缺失是如何促进肿瘤发生的呢？研究小组分析了肿瘤微环境中的免疫细胞组成，发现SIRT5-/-小鼠肝脏中M2极化巨噬细胞和MDSC的数量显著增加，而CD8 T细胞的数量显著减少。这表明SIRT5的缺陷创造了有利于肿瘤发生和发展的免疫抑制微环境。

SIRT5缺陷促进M2巨噬细胞的增加。

由于SIRT5的底物包括多种与代谢相关的酶，研究人员对高压下注射YAP5SA的SIRT5-/-和WT小鼠肝脏进行了代谢组学分析。结果发现SIRT5-/-小鼠肝脏胆汁酸生物合成途径上调。虽然SIRT5-/-小鼠肝脏中总胆汁酸的含量没有明显变化，但胆汁酸中T-CA(胆汁酸和胆酸与牛磺酸的结合物)的比例明显增加，SIRT5-/-小鼠血清中T-CA的浓度也明显高于WT小鼠。

为了探索SIRT5缺陷是否通过T-CA影响肿瘤微环境，研究人员进行了体外共培养实验和巨噬细胞极化实验，发现T-CA可以促进巨噬细胞M2极化，而这种作用依赖于T-CA的核受体FXR。这些数据表明，SIRT5缺陷的肝细胞可以通过增加T-CA的含量来促进巨噬细胞的M2极化。

SIRT5缺陷促进T-CA增加和巨噬细胞M2极化。

既然T-CA能引起免疫抑制，促进HCC的发生发展，那么中和T-CA能否逆转免疫抑制，从而抑制肿瘤生长呢？

为了找出这个问题，研究人员使用了临床上常用的消胆胺来治疗引入YAP5SA的小鼠。胆囊胺治疗不仅有效降低了小鼠肝脏和血清中T-CA的水平，而且显著减少了SIRT5-/-小鼠(而不是sirt 5/小鼠)中MDSC和M2极化的巨噬细胞的数量，并减少了肿瘤结节的数量和重量。这表明T-CA与消胆胺螯合能有效逆转MDSC和M2极化巨噬细胞引起的免疫抑制，抑制肿瘤生长。

胆囊胺治疗可逆转免疫抑制并减轻肿瘤负担。

上述结果揭示了SIRT5缺陷增加肝脏和血清中T-CA水平的机制，T-CA促进巨噬细胞的M2极化，从而导致免疫抑制，促进小鼠肿瘤生长。为了探索人类HCC患者中是否存在相同的机制，研究人员分析了TCGA数据库中HCC患者的转录组数据和HCC患者的临床标本，发现SIRT5基因表达与TAM和M2巨噬细胞标记基因呈负相关。

与健康人相比，HCC患者血清T-CA水平明显升高，且高血清T-CA水平与肿瘤中TAM和M2巨噬细胞数量呈正相关。这些数据表明，在小鼠中发现的机制也存在于HCC患者中。

HCC患者血清T-CA浓度与M2巨噬细胞标志物呈正相关。

总的来说，本研究揭示了SIRT5低表达增加HCC T-CA含量，进而导致逃逸的机制。同时也提出了使用消胆胺治疗HCC患者的潜在治疗策略，对于SIRT5低表达或血清T-CA水平高的HCC患者具有重要意义。预计将进行进一步的临床试验，探讨消胆胺对HCC的治疗作用，从而为广大HCC患者带来希望。

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