突破围城 国产创新药突破2万亿市场！

4月30日，FDA将公布在美国上市的和记医药的索凡替尼和君实生物的Tereplizumab两种国产新药的评价结果。纵观历史，中国创新药出海可以通过中国加入ICH来划分。目前，BIC和FIC的创新药物遇到了追踪的黄金机遇。自2017年中国加入ICH以来，已有超过10个国产创新药申请赴美上市，超过10亿元的许可出项目也达到10个。未来，创新药出海会更加常态化。

　　出海探索：上市热潮迭起

1959年3月，复星医药的醋酸曲安奈德在美国(NDA)获批，成为中国最早的创新药尝试。2019年11月，中国创新药出海再次迎来好消息。来自百济神州的泽布替尼获得美国FDA批准上市，成为首个成功出海的国产创新抗癌药。该药获批后，迅速得到了国际市场的认可。公司年报显示，2021年，泽布替尼全球销售额达2.18亿美元(按4月25日汇率，约合人民币14亿元)，同比增长423%。

百济神州泽布替尼之前，中国本土创新药很少有能成功出海的。业内专家表示，除了“7月22日”暴露出的真实性问题，过去国内很多临床数据都是在非ICH(国际人用药品注册技术协调委员会)的标准下进行的。这样的老数据拿到国外是经不起检验的，所以在2017年中国加入ICH之前，很少有国产创新药能在国际市场流通。此外，当时国内专利意识不强，也造成了一些本土研发的新药专利流入他人手中。

ICH可以实现包括数据在内的标准指南逐步互认，省去很多进出口再注册手续，加快药物创新上市。据不完全统计，目前已有数十种国产创新药提交美国NDA/BLA，其中有泽布替尼、马来酸左旋氨氯地平、西地那非等获批上市。

　　国内创新药物FDA上市申请(部分)

来源：Minenet整理

马来酸左旋氨氯地平是优诺康的改进创新药物，于2019年在美国上市。与辉瑞的氨氯地平相比，左旋氨氯地平在安全性上更胜一筹。2022年初，传奇生物雪松(Cedar Kinorense)再次锻造国产新药出海的里程碑式突破。这种药物直接针对蓝鸟的Abecma。从临床资料来看，对于R/R MM的患者，雪松木犀在缓解率和完全缓解率上更为优越。

国产创新药有时出海受阻。在Cedar Kinorense上市之前，信达生物的sindilizumab因其临床价值和临床试验的独特性被FDA否决。但在印尼的驯鹿医疗商业布局和合作开发上，信达生物依然稳步前进。

来自医药万春的普那布林也被困在一个临床试验的结果中。从披露的数据来看，普那布林患者的临床数据87%来自中国，因此FDA要求其进行二次试验。目前普那布林在中国上市的申请已被列入优先审评，该药有可能首先在中国上市。不过，万春医药已经公开表示对普那布林的安全性和疗效有信心，并计划进行二次试验，未来有望在美国上市。

此外，疫情环境也给本土创新药出海造成了一些阻碍。一帆医药曾表示，由于疫情原因，FDA不能来中国考察企业艾伯格斯汀的生产地，从而延误了该药的审批。根据时间，FDA将分别在2022年4月底和7月公布索凡替尼、替利珠单抗和替利珠单抗的上市评估结果。

值得注意的是，在全球范围内，PD-1/L1等创新药物被过度开发。目前，FDA已逐步收紧此类创新药的上市门槛。据行业统计，2021年，PD-1 mo的10个适应症中

目前对于国内大部分创新型药企来说，拥有独立海外销售团队的公司还是少数。许可出模式可以使本土创新型制药企业更快地融入国际市场，实现技术成果。2007年3月，微芯以2800万美元的价格将其研发产品chidamide在中国以外的全球开发权授予美国HUYA公司，开创了中国创新药物许可上市的先河。后于2015年9月，恒瑞医药将其PD-1抗体药物Karelizumab的国外权益出售给美国INCYTE公司，交易总金额为7.95亿美元。这是中国企业首次向国外转让创新生物药物。

随着医疗器械审评审批改革制度的放开和海外　　License-out的不断引入，创新药进出口环境进一步开放，换证数量剧增。中国在2017年加入ICH后，创新药物的许可已经变得更加正常。据不完全统计，目前国内医药行业共发生50余起领牌交易，其中2018年国内创新型医药企业发生9起，数量再创新高。授权方主要是恒瑞、豪森、复星、科伦等传统头部企业。此后，百济神州、天京、信达、基石等一批“新贵”在国际市场“锋芒毕露”。2021年以来，高成、瑞格、索元、普力金等更多新面孔也不断涌现。那一年，有30多起许可证转让交易，披露的交易总额约为133亿美元。

近年来，国内创新药物超过10亿美元的许可项目(部分)

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2021年初，百济神州宣布与诺华公司就teliprizumab在多个国家的研发、生产和商业化达成合作及授权协议。百济神州获得高达6.5亿美元的首付，刷新了国内牌照出交易首付纪录。2021年底，百济神州再次宣布与诺华达成重磅交易。百济神州以29亿美元的价格将TIGIT抗体的主要海外权益授权给诺华，再次创下中国药企单品种对外授权金额的新高。

除百济神州外，荣昌生物、田燕生物等企业也表现不俗。2021年8月，荣昌生物以26亿美元将vidiximab许可给西雅图基因，成为国内ADC药物许可出的第一案。最近，赛诺菲与田燕生物合作，基于田燕生物的抗体精确掩蔽安全体技术，开发掩蔽抗体药物，潜在价值25亿美元。在此之前，Exelixis、田边研究所等多家国际机构也曾向田燕生物寻求合作。

从国外发展经验来看，许可出模式主要集中在新兴生物技术企业。授权企业可以从授权药品中获得里程支付和销售分成，快速实现“自我造血”，这种合作模式还可以减少研发& ampd授权企业的费用。但也有不少人认为，长期以许可出为主的商业化模式难以支撑企业保持长期稳定的利润，同时也要求企业拥有丰富、前沿的技术储备。因此，这种模式在增加企业的市场价值和可持续经营方面有很大的困难。

：加速技术通关全球

从长远来看，中国主要沿着美国的生物技术发展是不现实的。在起点上，国内药企主要以模仿和改进为主，目前国内新的创新型药企不会满足于产品和技术授权。很多公司的愿望从一开始就朝着全职生物制药的目标发展，这也意味着国内的创新制药公司必须面向全球市场。据行业统计，虽然目前中国的患者基数很大，但药品市场占全球的比重不到20%。在创新药市场方面，受支付体系等因素影响，目前以美国为首的全球市场占比超过80%，市场规模已经超过2万亿元，w

其次，我国加入ICH后，国产创新药审评审批的指导原则是紧密按照国际标准衡量的。根据ICH的E17(多区域临床试验原则)，国内创新药也将被推回国际市场。纵观世界新药领域，美国FDA的人才要求是世界范围内具有代表性的成熟药物监管“标准”。相比同样成熟的欧盟，美国FDA对创新药的开放程度和审批效率更高，经过美国FDA“镀金”的新药可以在全球大部分市场快速流通。因此，美国成为创新药在中国乃至全球上市的首选地区。百济神州全球总裁吴曾对媒体表示：“去发达国家是一种能力的证明，但发展中国家更缺医疗和药品，而这恰恰是创新型药企能够给这些国家和人民带来巨大利益的重点。”

对于创新型药企来说，国际化没有捷径可走。一个创新药要想成功“登陆大海”，过硬的技术、强大的团队、雄厚的资本只是创新药企必备的硬条件。在此基础上，企业需要在临床需求、药物治疗等方面有前瞻性的眼光。根据自身优势挖掘自己的核心竞争力和独特优势，实现以临床价值为中心的差异化布局。此外，每一步从R & ampd项目立项、临床设计到临床试验都要严格按照国际标准进行，并且在此期间公司要与FDA保持充分沟通，将风险降到最低，这也是国际各大药企都在FDA所在地马里兰州附近设有办事处的原因。

　　踏浪前行：登岸无捷径可图

总的来说，在“后ICH”时代，中国创新药出海更为活跃，百济神州、君实等首批出海探索的企业在2021年就已经在海外商业化方面表现出辉煌的成绩。从宏观导向看，未来国内创新药国际化将成为固定趋势，这将进一步引导创新药企回归临床需求本质，寻求新靶点、新疗法的突破。目前国内的创新药主要集中在小分子和生物药，而国产中成药很难有突破。到目前为止，还没有国产中成药在美国上市。有专家认为，中成药出海需要注重质量控制和临床方面，市场也应该给中成药更多的耐心。未来仍需时间验证。

法规

注：数据统计截至4月25日，如有遗漏请指正！