JITC:血TMB有望成为肺癌免疫治疗的预测性生物标志物

来源：奇点蛋糕2022-05-02 08336039

检查点抑制剂(ICI)已经为超过50%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来了生存益处[1]；然而，仍有许多患者无法从治疗中受益，一些接受免疫治疗的患者会出现严重的不良反应。

Check point inhibitor (ICI)给超过50%的非小细胞肺癌患者带来了生存益处()[1]；然而，仍有许多患者无法从治疗中受益，一些接受免疫治疗的患者会出现严重的不良反应。

因此，如何准确识别哪些患者可以从免疫治疗中获益，使疗效最大化，毒性降低，一直是科学家们努力的方向之一。

肿瘤突变负荷(TMB)是一个有前景的生物标记，它是肿瘤基因组每个编码区中体细胞突变的总数。研究发现，TMB高的肿瘤可能会产生更多的新抗原，从而导致更强的抗反应[2，3]。

早在2020年，FoundationOne CDx(F1CDx)被批准用于评估不可切除或转移性高TMB实体瘤患者的组织肿瘤突变负荷(tTMB)，以10mut/Mb作为决定哪些患者使用帕博利珠单抗的临界值[4]。

然而，tTMB评估需要对患者进行侵入性操作，并且存在固有的并发症风险。此外，活检材料较少可能导致DNA不足，从而影响分析结果[5]。而基于血液的肿瘤突变负荷(bTMB)不仅可以弥补tTMB检测的缺陷，还可以避免原发灶和转移灶在空间上的瘤内异质性。

近日，由罗氏公司的丹尼尔克拉斯(Daniel Klass)领导的研究团队在《癌症免疫治疗杂志》(Journal for Immunotherapy of Cancer)上发表了重要研究成果[6]。基于bTMB，他们设计了一个肺TMB面板来检测I至IV期非小细胞肺癌患者。

结果表明，当tTMB临界值为16mut/Mb时，1.1Mb肺TMB板具有高度准确的TMB检测反应，阳性预测值(PPV)为95%，相当于42 mut/Mb；bTMB的。然而，bTMB的阳性符合率(PPA)相对较低，为32%。但在期NSCLC患者中，当cfDNA的输入量至少为20ng时，bTMB的PPA可提高到63%，检测板可最小化到577kb。

这一结果有望使bTMB成为非小细胞肺癌患者免疫治疗的预测性生物标志物。

报纸首页截图

Klass团队包括来自LEMA试验(NCT02894853)的I-IV期非小细胞肺癌患者的183份样本，包括183份固定石蜡包埋组织(FFPET)，178份血浆样本和170份全血样本。

首先，研究人员用现有的约2.2M的tTMB组分析了183个肿瘤组织样本，结果显示tTMB组的TMB中值高于TCGA数据库中肺癌、腺癌和鳞状细胞癌的全外显子测序(WES)分析值(13.9比7.6)。此外，计算机模拟比较表明，tTMB面板与FDA批准的F1CDx面板具有良好的相关性(R2=0.99)。

接下来，Klass团队利用CAPP-Seq面板设计算法，为肺TMB检测设计了一个尽可能小、突变最大的血浆面板，以使每个样本的检测成本最小化。研究人员以覆盖关键基因的约300Kb为核心，每次添加约50Kb，最终形成约1.1Mb的肺TMB面板，覆盖965个基因的外显子。

然后，研究人员使用肺TMB小组分析了178份血浆样本。结果表明，测序深度与cfDNA的输入量密切相关。当cfDNA的输入量大于30ng时，测序深度大于3000，这表明该面板在检测突变方面具有很高的准确性。

为了评估肺TMB小组的临床效果，研究人员使用Rizvi等人发表的NSCLC队列的WES数据进行了计算机模拟评估[7]。结果表明，WES临界值(10 mut/Mb)换算后相当于肺TMB板的19.3 mut/Mb。

此外，与WES相比，肺TMB组对具有长期临床获益(DCB)的患者和没有长期临床获益(NDB)的患者具有更强的分离作用(p=0.002)。在PFS率提高的预测分析中，肺TMB面板具有更强的分离效应(P=0.0039，HR=0.039)

TMB面板可以分离DCB和NDB患者，也可以分离不同PFS率的患者。

为了比较肿瘤组织TMB面板和肺TMB面板的TMB值，研究人员用肺TMB面板重新捕获组织样本，并确定两个面板之间TMB值的相关方程。分析显示组织组中的16mut/Mb对应于肺TMB组中的42mut/Mb。

研究人员使用16 mut/Mb的tTMB临界值来进一步评估血浆和肿瘤组织之间TMB分类(TMB-H和TMB-L)的一致性。结果表明，肺TMB板检测TMB-H的阳性预测值也很高(91%-100%)，表明血浆检测的准确性很好。然而，肺TMB板检测TMB-H的PPA较低(24%-32%)，表明敏感性较低。

考虑到血浆板的PPA低，研究人员认为可能与早期或脱落率低的肿瘤提取的cfDNA量低有关。结果表明，随着cfDNA输入量的增加，组织和血浆中TMB的相关性明显提高。通过分析，研究人员建议至少输入20 ng的CF DNA，才能准确、重复地评估bTMB[8]。

cfDNA输入对bTMB评估的影响

然后，研究人员分析了肿瘤负荷对bTMB评估的影响。结果显示，在肿瘤负荷大于0.1%等位基因频率的样品的组织和血浆中的TMB值之间具有良好的相关性。

由于肿瘤负担与肿瘤分期有关，研究人员进一步分析发现，在I、II、III和IV期疾病患者样本中，bTMB的PPA从0%逐渐增加到11%、35%和54%，在IV期NSCLC患者样本中，组织和血浆的TMB值相关性最强。

然后，研究人员分析了cfDNA的输入量、肿瘤负荷和肿瘤分期，发现当只使用IV期和20 ng CFDNA患者的样本时，当组织TMB临界值为16mut/Mb时，血浆TMB高的患者的PPV和PPA分别为100%和63%。

cfDNA输入、肿瘤负荷和肿瘤分期的分析

最后，为了最小化肺TMB测序组，研究人员在设计过程中研究了组的子集，发现至少约577 kb的组与1.1 Mb肺TMB的组相比，具有相似的检测性能和临床相关性。

总的来说，本文开发的bTMB检测面板性价比高，检测精度高，而且明显小于之前设定的最小值(1Mb)。因此，bTMB有望成为判断NSCLC患者能否接受ICI治疗的预测性生物标志物。

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