《科学》:肠道细菌直接调节宿主食欲和体温

来源：奇点蛋糕2022-05-05 11:10

与此前发现的肠脑通讯模式不同，Pierre-Marielle Edo及其同事此次提出，肠细菌除了代谢产物外，还可以利用其细胞壁成分3354细胞壁肽实现与大脑的直接通讯。

肠道细菌可以和大脑交流，这不是什么新鲜事。

许多研究表明，肠杆菌产生的代谢产物进入血液后，不仅可以调节人体的功能，还可以影响大脑的发育和行为。就连你想吃什么，也得听肠道细菌的话[1]。(也许，是肠道细菌控制了我们写的这篇文章)

然而，肠道细菌可能比我们想象的更直接地控制大脑。

最近发表在top issue 《科学》上的一篇文章表示，肠道细菌可以挖掉自己的一部分细胞壁作为令牌，实现与大脑神经元的直接交流[2]。

来自法国巴斯德研究所的Pierre-Marie Lledo和他的同事发现，肠道菌群分泌的muropeptides可以进入血液循环并在大脑中积累。通过与神经元表达的模式识别受体Nod2相互作用，直接抑制下丘脑神经元活动，从而降低食欲，调节体温和代谢。

报纸首页截图

为什么说这是肠与脑的直接沟通？

与肠脑研究中经常使用的肠细菌代谢产物不同，这种细胞壁肽是各种细菌细胞壁的共同成分，在细菌生长、繁殖或死亡过程中释放，可视为细菌增殖的标志。

之前的研究已经在小鼠的大脑中发现了这些细菌的小块细胞壁[3]，目前还没有解决细菌将这些细胞壁肽发送到哪里以及它们在大脑中做了什么。但所有人都同意，是肠道中远处的菌群出了问题。

尽管对这种肽有许多疑问，但科学家们并非毫无头绪。

细胞壁肽是模式识别受体Nod2的配体。研究表明，Nod2信号通路在调节大脑活动和机体代谢中发挥作用，与双相情感障碍、精神分裂症、帕金森病等有关。Nod2的缺乏也会导致饮食性肥胖的代谢功能障碍[2]。

肠杆菌有没有可能通过细胞壁肽和Nod2的关系操纵大脑做一些事情？所以Pierre-MarieLledo和他的同事们开始了这项研究来解开这个谜团。

他们利用免疫荧光技术和mRNA原位杂交技术对小鼠脑切片进行观察，发现Nod2在小鼠大脑中有表达，不同区域神经元的表达是不同的。Nod2主要在纹状体、丘脑和下丘脑的神经元中表达，而皮质神经元不表达这种模式受体。

大脑中的神经元表达Nod2。

(皮质：皮质；纹状体：纹状体；丘脑：丘脑；下丘脑：下丘脑)

既然大脑已经可以接收信息了，就该看看肠道细菌是否能如期输送细胞壁肽了。

研究人员将含有放射性标记物的大肠杆菌定植在小鼠的肠道中，然后在24小时后观察小鼠的血液和大脑样本。结果表明，肠杆菌细胞壁肽可穿过肠屏障进入血液循环，并在脑中蓄积。而且与雄性小鼠相比，雌性小鼠体内传递速度更快，其大脑中细胞壁肽的积累更多，而血液中细胞壁肽的水平差不多。

雌性和雄性小鼠脑和血液中细胞壁肽的水平不同。

那么，从肠道千里迢迢赶来的细胞壁肽，和大脑中的Nod2沟通了什么？

研究人员发现，来自肠道细菌的细胞壁肽与小鼠下丘脑GABA能神经元表达的Nod2之间的相互作用会抑制神经元的活动，从而抑制小鼠的食欲，这相当于一种饱腹感信号。此外，还与维持体温和体重稳定有关。

肠细胞壁肽通过Nod2作用于GABA能神经元，并抑制其活性。

如果下丘脑神经元的Nod2基因被有条件地敲除，小鼠对食物的食欲和体温的稳定调节将会丧失

另一方面，用广谱注射剂(ABX)清除正常小鼠肠道细菌及其细胞壁肽时，食欲、体温、体重调节的代谢与Nod2基因条件性敲除小鼠相似。一旦停止ABX，这些小鼠的食物摄入量明显减少，体重也得到了控制。然而，那些神经元Nod2被条件性敲除的小鼠在有或没有ABX的情况下没有差异。

也就是说，大脑另一侧的Nod2和来自肠杆菌的细胞壁肽需要同时在线，才能保证正常的肠脑沟通。

当神经元不表达Nod2或且没有肠道细菌时，体重无法维持，食欲增加。

(CRE病毒对照：对照组；CRE病毒Nod2flox:条件基因敲除Nod2)

值得注意的是，细胞壁肽-Nod2信号通路的调控具有明显的性别和年龄差异。

对于年龄较大的雌性小鼠(6个月左右)，下丘脑中负责调节食欲和体温的神经元(弓状核、背内侧核)对细胞壁肽更敏感。当条件基因敲除神经元Nod2时，雌性小鼠的体重增加、食欲下降、体温稳态失衡等代谢活动受到的影响更大，甚至年龄更大的雌性小鼠也更容易发育，寿命明显缩短。

对此，研究人员认为，这可能与雌性小鼠的细胞壁肽传递速度更快、大脑蓄积水平更高有关。此外，通过年龄换算，6个月左右的雌性小鼠相当于绝经前的人类女性，这意味着它们也可能受到激素变化的影响。

然而，不同年龄和性别的小鼠之间，Nod2在神经元中的表达水平没有显著差异。

在小鼠被给予大量细胞壁肽后，老年雌性小鼠的弓状核(ARC)和背内侧核(DMH)中的神经元活动发生了显著变化(这两个是调节进食行为和体温的关键区域)。

总的来说，与之前发现的肠脑通讯模式不同，Pierre-MarieLledo和他的同事们这次提出，除了代谢产物，肠道细菌还可以利用其细胞壁成分——细胞壁肽来实现与大脑的直接通讯。

细菌分泌的细胞壁肽通过血液循环进入大脑，与下丘脑神经元表达的Nod2相互作用，抑制神经元的活动，从而抑制小鼠的食欲，调节体温和体重稳态等代谢活动。

换一种说法，说明神经元可以通过改变大脑中细胞壁肽的水平，直接监测肠道菌群丰度的变化(增加或减少)。一旦饮食行为或饮食习惯导致部分肠道细菌生长或死亡不成比例，菌群结构失衡，肠道细菌分泌的细胞壁肽就会通知大脑。

研究人员表示，希望这一机制的存在能够尽快在人体内得到证实，并为肥胖等代谢紊乱的治疗提供新思路。特别是探讨年龄和性别差异的影响，或者帮助更年期妇女解决潮热和体重突然增加的问题。

版权声明

本网站所有标注“来源：100医学网”或“来源：bioon”的文字、图片及音视频资料，版权归100医学网网站所有。未经授权，任何媒体、网站、个人不得转载，否则将追究法律责任。获得书面授权转载时，必须注明“来源：100医学网”。其他来源的文章均为转载文章。本网站所有转载文章都是为了传递更多信息。转载内容不代表本站立场。不想被转载的媒体或个人可以联系我们，我们会立即删除。

87%的用户都在使用100医疗网APP随时阅读、评论、分享、交流。请扫描二维码下载-