胡善连:联合治疗的突破 如何设计好经济？

在肿瘤患者的治疗中，单一的抗肿瘤药物不一定具有长期持久的治疗效果。肿瘤通常会导致基因突变，而这种突变是人体免疫系统无法消除的。因此，当肿瘤转移时，需要几种药物的联合治疗。

但随着大量抗肿瘤专利药物的出现，联合治疗费用增加，对医保支付基金造成了很大冲击。医保基金负担不起也给卫生技术评价和药物经济学评价的方法论带来挑战。

那么，如何从药物经济学的角度来计算和评价联合治疗的成本和价值，从而设计出具有良好药物经济学特征的药物组合呢？

　　遇到哪些现实难题？

在大多数联合治疗的情况下，前后使用的药物都不是同一家药企生产的，这就导致了价值判断、定价、赔偿等一系列问题。其中，最先应用的抗肿瘤药物称为“基础或主要疗法”，后来添加的抗肿瘤药物称为“附加疗法”。

因此，在国际上，联合治疗被认为是一种组成疗法。第一次注册的基础治疗，加上后期注册申请的附加治疗，可以视为一个总治疗套餐。它的价值是否值得赔偿，是医保部门需要考虑的事情。

联合治疗已成为肿瘤治疗的一种趋势，不仅适用于后线治疗，也适用于一线治疗。以非小细胞肺癌(NSCLC)为例。自2021年以来，美国一直使用Nivolumab和strotinib的联合治疗。也有pabolizumab和levatinib、pabolizumab和carbotinib或olapani和nilapani的组合。总之，免疫治疗联合小分子替尼药物在各类肿瘤中非常普遍。

其实联合治疗并不是一个新问题。在慢性疾病如高血压和糖尿病的治疗中，以及在艾滋病的抗HIV治疗中，已经使用了不同药物的组合。

　　医保角度如何看待？

从医保审核的角度来看，有两种情况。

一种是两种单一疗法，两种药物都已经纳入医保目录。最初，每个药品的价格是基于其自身的价值。如果两种药物联合治疗，不管它们的治疗值是1 ^ 12，1 ^ 1=2还是1 ^ 12，总费用一定是原来两种药物的总和。在这种情况下，主要是药品费用。

在第二种情况下，以前的单一药物治疗，加上额外的治疗药物，在联合治疗后可以延长额外的一个月生命。此时，医保基金不仅增加了后者的额外治疗费用，而且延长了原单一药物的使用寿命，导致联合治疗的总药费增加。

如果原单一药物已经带量采购，联合治疗的成本-效果分析会更经济。因为带量采购下药价会明显降低(假设价格只有1/10=0.1)，所以即使联合治疗的价值(V)只有1.5，相对于1.1的价格(1 0.1)也是划算的。

但现实中，联合治疗的药物都在专利期内。例如，2013年，英国NICE使用曲妥珠单抗加多西他赛评估HER2阳性的转移性或局部复发乳腺癌患者，后来使用pertuzumab作为附加治疗。两种药物联合治疗后，证实联合治疗与原曲妥珠单抗加多西环素治疗相比，可将无进展生存期(PFS)延长6个月。由于观察时间不足，我们无法断定整体生存时间(OS)是否可以延长。但至少可以得出结论，延长PFS 6个月会增加13627英镑的成本。

另一种方法是QALY阈值测量。尼斯设定的门槛标准是一个增量，QALY值应该小于20000 ~ 30000英镑。帕妥珠单抗治疗后延长PFS 6个月的效用值为0.785，所以应该等于延长PFS 0.393 QALY(0.5年 0.785)。联合治疗后计算的QALY阈值应为13627/0.393=34674磅。由于曲妥珠单抗加多西环素的价格较高，且PFS延长6个月时仍需使用该药，即使额外治疗的帕妥珠单抗价格为零，联合治疗的成本-效果分析仍不经济。

因此，在联合治疗中，原骨干疗法的定价非常重要。

　　药物经济学如何考量？

Bellbery非营利组织举办的肿瘤联合治疗的价值与支付国际会议上讨论的主要问题是：联合治疗的可接受性和患者的可及性？联合用药值这个钱吗？如果价格太高，医疗保险管理局是否愿意支付联合治疗的费用？在原有标准疗法的基础上

础上，如何进行联合疗法的增量分析？联合疗法能改善哪些价值（如不同剂量、不同治疗时间、能否减少毒性反应、改善生活质量及降低成本）？至少希望联合疗法多种药物使用的定价（multi-use pricing），能够比原来的单独治疗方法在药价上能够降低，才有实用的价值和社会效益。不然，高成本的联合疗法必然会对药物经济学的成本效果分析造成很大的挑战。

　　在讨论联合疗法的价值评估中，作为药物经济学家，应该考虑对不同机制药物的联用后，如何评估联合疗法的价值？有哪些考量因素？其次，为了评价联合疗法，我们需要药企提供哪些证据来支持联合疗法？如增加真实世界研究或大数据的应用，建立大规模的资料收集系统等。

　　对于生产附加治疗的药品企业而言，特别是前后使用的药品不是由同一生产企业生产的，很难控制先前治疗药物的固定价格。这时，医保支付方就需要考虑药品的再定价问题。

　　综合来看，在联合治疗中，有3个基本问题需要考虑：

　　首先，联合疗法是否增加治疗的价值？通过临床试验设计是否能提出有增加临床效益的证据？关键环节包括：更好地设计治疗方案、临床治疗过程中的终止规则、患者临床结果的测量、选择参照品、上市后真实世界材料的收集等。

　　其次，通过药物经济学评价，有效的联合疗法是否可以获得医疗保险更多的支付补偿意愿？

　　最后，通过定价和创新支付，对不同药物价格的回顾或谈判是否能减少联合疗法的价格？要探讨什么样的灵活定价模式是可以接受的。

　　哪些国际经验值得借鉴？

　　肿瘤联合疗法的高昂价格会限制患者临床有效治疗的可及性。灵活的价格和价格调整是联合疗法中各药品需要考虑的，否则不能满足成本效果分析的要求。因此，需要对不同跨国药企的价格重新谈判（cross-company pricing negotiation）。就像环球旅行的机票一样，不同航空公司可以给予联程价格的优惠。

　　从药物经济学评价角度出发，我们应该在评价联合疗法时，应用标准的成本效果评价方法，与已存在的标准疗法比较其增量效果。为提高联合疗法的价值，可以通过改变剂量和疗程的时间，以及设置何时终止治疗等，从而减少毒性、改善生活质量、降低药品费用。

　　国际经验告诉我们，如果联合疗法发生在专利已经过期的药物中，价格就可以明显下降。

　　我国推行带量采购和创新药品谈判以来，很多小分子抗癌靶向药物和肿瘤免疫制剂价格已明显下降，为更有经济性的联合疗法打下了基础。许多老药可以重新调整用途、发挥新的临床效果。

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