Nat Neurosci:通过对大脑中的小胶质细胞进行重新编程来达到治疗阿尔茨海默病的目的

来源：100医疗网原创2022-08-16 11:37

通过研究，加州大学和其他机构的科学家发现，揭示如何将受损的脑细胞从疾病状态转变为健康状态，可能有助于研究人员开发出治疗阿尔茨海默病和其他形式痴呆症的新方法。

如今，越来越多的研究人员发现，小胶质细胞正在成为人类神经系统疾病的关键驱动因素。然而，科学家对其背后的分子机制缺乏系统的了解。最近，在国际杂志《自然神经科学》上发表的一篇题为《人类Ipsc衍生的小胶质细胞中的Crispri/A平台揭示了疾病状态的调节因子》的研究报告中，来自加州大学和其他机构的科学家通过研究发现，揭示如何将受损的脑细胞从疾病状态转变为健康状态，可能有助于研究人员开发阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症的新疗法。

在这份研究报告中，研究人员重点研究了小胶质细胞，它可以通过去除受损的神经元和蛋白质的斑块来稳定大脑功能，这通常与痴呆症和其他脑部疾病有关。研究人员马丁坎普曼(Martin Kampmann)博士表示，尽管小胶质细胞的变化在阿尔茨海默病和其他脑部疾病中起着重要作用，但对这些细胞的了解仍然不足。现在，研究人员可以通过使用一种新的CRISPR技术来揭示如何真正控制这些小胶质细胞，使它们停止毒性活动，回归到清洁的关键角色。这种能力可能为帮助研究人员开发新的疾病疗法提供一些机会。

大多数已知增加阿尔茨海默病风险的基因可以通过小胶质细胞发挥作用，因此这些细胞可能对此类神经退行性疾病的发展产生重大影响。小胶质细胞可以充当大脑的免疫系统，普通免疫细胞无法穿越血脑屏障。因此，健康的小胶质细胞的任务就是清除废物和毒物，维持神经元的最佳功能。当小胶质细胞开始迷失方向时，结果可能是大脑炎症和神经元及其网络的损伤。

例如，在某些情况下，小胶质细胞会开始去除神经元之间的突触。虽然这是一个人在童年和青春期大脑发育的正常部分，但它可能对成人的大脑产生灾难性的影响。在过去5年左右的时间里，许多研究观察和分析了这些不同的小胶质细胞状态，但其背后的遗传特征尚未确定。所以研究人员想通过研究确定哪种基因主要参与小胶质细胞活动的特殊状态，以及每种状态是如何调节的。基于这些知识，他们可以打开或关闭基因，使一些不听话的细胞回到正常轨道。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35953545/

然而，要完成这项任务，需要克服一些基本障碍，这些障碍往往会阻止研究人员控制这些细胞中的基因表达。例如，小胶质细胞对最常见的CRISPR技术非常抗拒，在这种技术中，树妖可以利用病毒将所需的遗传物质输送到细胞中。为了克服这一困难，研究人员欺骗了人类志愿者捐赠的干细胞，使其变成了小胶质细胞，并证实这些细胞可以像普通人体中的相应细胞一样发挥作用。然后研究人员开发了一个新的平台，它可以结合CRISPR的一种形式，使研究人员可以打开或关闭个体基因，同时帮助读取数据，明确个体小胶质细胞的功能和状态。

通过相应的分析，研究人员Kampmann等人确定了可以影响细胞生存能力和增殖的基因，并揭示了细胞如何主动产生炎症物质以及细胞如何主动修剪神经元之间的突触。因为科学家已经确定了哪些基因可以控制这些活动，他们可以重置这些基因，将患病细胞变成健康细胞。在掌握了这些技术之后，研究人员的下一步工作是研究如何控制小胶质细胞的相关状态，即使用当前的药物分子靶向作用细胞，并在临床前模型中进行相应的测试。研究人员希望找到特定的分子，并针对它们将患病细胞转化为健康细胞。

一旦正确的基因被翻转，修复后的小胶质细胞可以迅速恢复其职责，清除与神经退行性疾病相关的斑块，保护突触而不是拆解它们。这项研究为后来的研究人员开发阿尔茨海默病的新疗法提供了蓝图。

综上所述，本研究结果表明，研究人员开发的新平台可能会系统地揭示小胶质细胞调节因子，并使其功能特征和靶向治疗成为可能。(100yiyao.com 100医疗网)

原始来源：

ger博士，N.M .Sattler，S.M .Huang，C.TL .等.人iPSC衍生的小胶质细胞的CRISPRi/a平台揭示疾病状态的调节因子。Nat Neurosci (2022年)。doi:10.1038/s41593-022-01131-4

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