两项研究揭示生物钟在脂肪细胞的生长中起着关键作用

来源：100医疗网原创2022-08-16 11:31

根据美国威尔康奈尔医学院研究人员的两项新研究，使身体及其细胞保持24小时昼夜节律的生物钟被破坏，并在体重增加中起着关键作用。

根据美国威尔康奈尔医学院研究人员的两项新研究，使身体及其细胞保持24小时昼夜节律的生物钟被破坏，并在体重增加中起着关键作用。

第一项新研究表明，长期服用糖皮质激素引起的压力和扰乱正常的日常释放周期在小鼠体内触发了一种临时保护机制。这种机制促进脂肪细胞的生长和胰岛素的产生，同时降低血液和肝脏中过高的血糖和脂肪水平。相关研究成果发表在2022年6月28日的《细胞报告》(Cell Reports)杂志上，标题为昼夜糖皮质激素振荡的平化驱动急性高胰岛素血症和脂肪细胞肥大。

第二项新的研究表明，脂肪细胞前体细胞在小鼠休息期间致力于变成脂肪细胞。相关研究成果于2022年8月8日发表在《PNAS日报》上，题为《生物钟通过周期性限制细胞分化委员会介导细胞分化的日常爆发》。

这两项新研究表明，压力和其他使生物钟失去节奏的因素可能会导致体重增加，并提出了治疗肥胖的新方法。

作为这两项研究的通讯作者，威尔康奈尔医学院生物化学副教授玛丽特鲁埃尔博士解释说，当我们失去昼夜节律时，许多力量正在阻碍健康的新陈代谢。我们知道的越多，我们就越有可能做些什么。

在第一项研究中，Teruel博士和他的同事模拟了库欣病或慢性压力对糖皮质激素(一种与压力有关的激素)日常波动的破坏性影响。为了做到这一点，他们在小鼠皮下植入了在21天内以恒定速率释放糖皮质激素的颗粒，并将这些小鼠与糖皮质激素日常波动正常的正常小鼠进行比较。植入糖皮质激素小球的小鼠体内的棕色和白色脂肪量在21天内增加了一倍，其胰岛素水平也大幅上升，尽管这些小鼠仍然吃着与正常小鼠相同的健康饮食。

特鲁埃尔博士说，如果你在错误的时间给动物施加压力，将会产生重大影响。这些老鼠的饮食没有什么不同，但是新陈代谢的巨大变化导致体重增加。

令人惊讶的是，这些代谢紊乱似乎具有保护作用，将血糖水平保持在较低水平，并防止脂肪在血液或肝脏中积累。当他们移除糖皮质激素颗粒时，代谢变化迅速逆转。她说，这表明这些作者能够在一段时间内应对慢性压力。

在第二项研究中，Teruel博士和她的同事将一种红色荧光蛋白附着在控制重要生物钟基因表达的蛋白上，将一种黄色荧光蛋白附着在过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARG)上，PPARG是一种调节脂肪细胞产生的蛋白。他们使用这两种荧光标记物来监测小鼠脂肪细胞前体细胞中PPARG和生物钟基因表达的日常波动。在一天的休息中，他们发现一种叫做CCAAT增强子结合蛋白(CEB pa)的生物钟蛋白导致PPARG产量迅速增加。一旦PPARG水平达到一定的阈值，脂肪细胞前体细胞就会致力于成为脂肪细胞，这个过程需要几天才能完成。

同时监测细胞内部生理时钟和单细胞脂肪的形成。图片来自PNAS，2022，DOI :10.1073/PNAS。86363636667

她说，变成脂肪细胞的决定在四个小时内迅速发生。就像一个开关。它只在一天中的特定时间发生。

Teruel博士和她的同事们现在正试图理解为什么扰乱糖皮质激素的昼夜节律会引发暂时性的保护性代谢变化。他们还想知道长期的压力或高脂肪饮食是否会使这些变化永久化。这两项研究的结果可能有助于确定使用糖皮质激素药物治疗哮喘和其他疾病的人的安全时间。

这些发现也可能导致药物的开发，这些药物可以帮助重置肥胖患者的生物钟，作为侵入性治疗如减肥手术的替代方法。另一种可能性是针对脂肪细胞前体细胞分化成脂肪细胞的4小时窗口的治疗，以防止过量脂肪积累。

特鲁埃尔博士和她的同事们还认为，了解如何使身体变瘦

胞和主生物钟（master circadian clock）保持同步将是至关重要的。

她说， 我们身体的每个细胞都有一个内在的细胞时钟，就像脂肪细胞一样，而我们的大脑中有一个控制着激素分泌的主生物钟。我们正试图了解它们是如何一起起作用的，以及我们如何能够协调它们。 （100医药网 100yiyao.com）

参考资料：

Stefan Tholen et al. Flattening of circadian glucocorticoid oscillations drives acute hyperinsulinemia and adipocyte hypertrophy. Cell Reports, 2022, doi:10.1016/j.celrep.2022.111018.

Zhi-Bo Zhang et al. The circadian clock mediates daily bursts of cell differentiation by periodically restricting cell-differentiation commitment. PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2204470119.

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