科学:新的研究揭示了阿尔茨海默病和进行性核上性麻痹的几个新的风险基因

来源：100医疗网原创2022-08-23 10336005

确定引起变异的基因及其影响是现代遗传学和生物医学的一个主要挑战。这项新研究为解决这一问题提供了有效的路线图。

在一项新的研究中，来自加州大学洛杉矶分校和加州大学旧金山分校的研究人员通过使用一种新的测试方法，确定了阿尔茨海默病和一种罕见的相关脑部疾病-进行性核上性麻痹(PSP)-的几个新的风险基因，这种测试方法允许在实验中结合大规模筛选基因变体。相关研究结果发表在2022年8月19日的《科学》杂志上，标题是功能性调节变异暗示了痴呆中不同的转录网络。

这项新研究还提出了一个修改后的新模型，该模型表明，常见的遗传变异虽然单独对疾病的影响很小，但可能会通过破坏整个基因组的特定转录程序，共同增加疾病的风险。

通常，科学家使用全基因组关联研究()来调查一大群人的基因组，以确定增加疾病风险的基因变异。这是通过测试与疾病相关的染色体或基因座的标记来完成的。平均来说，每个基因座上有几十个，有时几百个或几千个共同的遗传标记。这些标记通常是遗传的，并与疾病相关，这使得人们很难确定哪些功能变异真正导致疾病。

确定引起变异的基因及其影响是现代遗传学和生物医学的一个主要挑战。这项新研究为解决这一问题提供了有效的路线图。

在这项新的研究中，这些作者进行了第一批已知的高通量测试方法之一，以研究神经退行性疾病。他们进行了大规模平行报告基因分析(MPRA)，同时测试了与阿尔茨海默病相关的25个位点和与PSP相关的9个位点的5706个基因变异。PSP是一种比阿尔茨海默病更罕见的神经系统疾病，但具有相似的病理特征。

从这项测试中，这些作者确定了320个功能基因变异，具有很高的可信度。为了验证这一结果，在各种细胞类型中通过混合CRISPR筛选筛选了这些高度可靠的基因变体中的42个。

该论文的作者、加州大学洛杉矶分校人类遗传学、神经学和精神病学教授丹尼尔h格斯温德(Daniel H. Geschwind)博士表示，我们结合了多项先进技术，使我们能够进行高通量的生物实验。我们不是一次做一个实验，而是以集合的形式平行做了数千个实验。这使我们能够应对如何从与疾病相关的数千个基因变体中确定哪些基因变体是功能性的以及它们影响哪些基因的挑战。

他们的数据提供了证据，证明可能存在几个新的阿尔茨海默病风险基因，包括C4A、PVRL2和APOC1，以及其他新的PSP风险基因(PLEKHM1和KANSL1)。他们还能够验证几个以前确定的风险基因位点。Geschwind表示，下一步将研究这些新发现的风险基因如何在细胞和模型系统中相互作用。

大规模平行功能基因组学鉴定痴呆的基因和机制。图片来自Science，2022，doi :10.1126/Science . ABI 8654。

Geschwind表示，这项新研究提供了一个原则性的证明，即高通量测试可以为进一步的研究提供非常有效的路线图，但他强调，这些方法必须与更有针对性的实验仔细匹配，就像这项新研究中一样。他说，这一成功并不意味着我们可以放弃在模型系统中研究单个基因的详细而谨慎的实验。这只是全基因组关联研究和理解疾病机制之间的关键一步。

论文的第一作者约纳坦库珀(Yonatan Cooper)表示，这些作者对各种方法的组合使用使他们对自己的发现更有信心，这也凸显了解释人类基因变异所面临的内在挑战。Cooper说，我们相信多种方法的联合使用对于未来在研究和临床领域注释疾病相关变异的工作是至关重要的。

这些作者还能够揭示PSP中的至少一种机制，即与疾病相关的多个位点协同破坏了一组核心转录因子。Geschwind表示，这表明位于整个基因组中的常见遗传变异正在影响特定细胞类型中的特定调控网络。他说，这一发现确定了新的潜在药物靶点，并表明靶向基因网络而不是基因可能是一种有效的方法。

Geschwind表示，我们正在进入一个新的治疗阶段——考虑针对整个基因网络是合理的。(100yiyao.com)

参考资料：

约纳坦库珀等人。科学，2022，doi :10.1126/science . ABI 8654。

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