体内植入“药物工厂”在肿瘤局部释放IL

据了解，这个药厂实际上是一个由海藻酸盐微囊组成的IL-2给药系统。此前，IL-2已被批准用于黑色素瘤和肾细胞癌的临床治疗。

这些药厂呈球形，单个直径约1.5毫米，内部含有2-3万个细胞，每个细胞都能持续产生IL-2。Omid Veiseh团队使用的是人类视网膜色素上皮细胞，选择这种细胞是因为它适合进行基因改造，可以稳定高效地表达IL-2，其安全性已经在人体试验中得到验证。

然后，他们将这些基因工程细胞封装到海藻酸盐制成的微胶囊中。海藻酸盐是从海藻中提取的一种天然多糖碳水化合物，属于天然高分子材料，对动物和人体细胞安全无毒。微胶囊的作用是保护基因工程细胞免受免疫系统的攻击。

这些药物工厂植入体内后，能在局部持续产生高剂量的IL-2激活免疫细胞，起到杀伤肿瘤的作用。IL-2免疫治疗可以通过激活免疫细胞杀死肿瘤，但由于药代动力学、血管渗漏综合征等危及生命的毒性，其临床适用性受到极大限制。因此，我们开发了一种安全且临床上可转换的局部IL-2递送系统，以提高免疫治疗的疗效，同时最大限度地减少全身性IL-2暴露。奥米维谢说。

在这项研究中，Omid Veiseh团队使用间皮瘤小鼠模型进行实验。他们通过微创手术将这些药物工厂植入间皮瘤旁(薄胸膜组织中)，通过质谱流式细胞仪分析免疫细胞群体的变化，通过全血细胞计数和血清化学分析评估给药系统的安全性、有效性和临床转化。与此同时，Omid Veiseh团队还将药物工厂与PD-1靶向免疫检查点抑制剂结合起来治疗小鼠。

白细胞介素-2制药厂的生产工艺

结果表明，小鼠间皮瘤在药厂植入后，局部区域的IL-2浓度增加了150倍，而进入小鼠体循环的IL-2浓度很小，有效避免了IL-2全身暴露带来的副作用。此外，半数以上的小鼠仅用植入药厂治疗，间皮瘤被杀死。但在植入药厂和PD-1免疫检查点抑制剂联合治疗中，所有小鼠均在一周内死亡，无复发。

与传统的IL-2治疗相比，这种局部植入的药物工厂可以在间皮瘤附近产生高浓度的IL-2，并启动更强的免疫反应。与直接注射高浓度IL-2相比，会对机体造成严重的毒副作用。药厂只是将高浓度的IL-2锁定在肿瘤病灶，其他部位的浓度要低得多，不会对机体造成伤害。

药厂与PD1联合根治小鼠间皮瘤

间皮瘤是一种侵袭性很强的肺内层恶性肿瘤，手术切除很难完全治愈，往往会有残留病灶。这种局部免疫疗法，即向间皮瘤部位递送相对高剂量的IL-2进行免疫疗法，是一种非常有效的治疗该肿瘤的方法。参与这项研究的贝勒医学院外科教授布莱恩伯特博士说。

值得一提的是，他们通过质谱流式细胞仪的分析表明，IL-2药物工厂和PD-1免疫检查点抑制剂的结合也可以有效地训练大量的记忆T细胞，这意味着一旦间皮瘤再次复发，可以再次快速激活免疫系统，快速杀死肿瘤。

最后，他们对小鼠的血清进行了化学分析，结果显示IL-2药厂非常安全，没有毒副作用，为其后续的临床转化提供了有力的支持。