体内植入“药物工厂”在肿瘤局部释放IL |
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据了解,这个药厂实际上是一个由海藻酸盐微囊组成的IL-2给药系统。此前,IL-2已被批准用于黑色素瘤和肾细胞癌的临床治疗。
这些药厂呈球形,单个直径约1.5毫米,内部含有2-3万个细胞,每个细胞都能持续产生IL-2。Omid Veiseh团队使用的是人类视网膜色素上皮细胞,选择这种细胞是因为它适合进行基因改造,可以稳定高效地表达IL-2,其安全性已经在人体试验中得到验证。
然后,他们将这些基因工程细胞封装到海藻酸盐制成的微胶囊中。海藻酸盐是从海藻中提取的一种天然多糖碳水化合物,属于天然高分子材料,对动物和人体细胞安全无毒。微胶囊的作用是保护基因工程细胞免受免疫系统的攻击。
这些药物工厂植入体内后,能在局部持续产生高剂量的IL-2激活免疫细胞,起到杀伤肿瘤的作用。IL-2免疫治疗可以通过激活免疫细胞杀死肿瘤,但由于药代动力学、血管渗漏综合征等危及生命的毒性,其临床适用性受到极大限制。因此,我们开发了一种安全且临床上可转换的局部IL-2递送系统,以提高免疫治疗的疗效,同时最大限度地减少全身性IL-2暴露。奥米维谢说。
在这项研究中,Omid Veiseh团队使用间皮瘤小鼠模型进行实验。他们通过微创手术将这些药物工厂植入间皮瘤旁(薄胸膜组织中),通过质谱流式细胞仪分析免疫细胞群体的变化,通过全血细胞计数和血清化学分析评估给药系统的安全性、有效性和临床转化。与此同时,Omid Veiseh团队还将药物工厂与PD-1靶向免疫检查点抑制剂结合起来治疗小鼠。
白细胞介素-2制药厂的生产工艺
结果表明,小鼠间皮瘤在药厂植入后,局部区域的IL-2浓度增加了150倍,而进入小鼠体循环的IL-2浓度很小,有效避免了IL-2全身暴露带来的副作用。此外,半数以上的小鼠仅用植入药厂治疗,间皮瘤被杀死。但在植入药厂和PD-1免疫检查点抑制剂联合治疗中,所有小鼠均在一周内死亡,无复发。
与传统的IL-2治疗相比,这种局部植入的药物工厂可以在间皮瘤附近产生高浓度的IL-2,并启动更强的免疫反应。与直接注射高浓度IL-2相比,会对机体造成严重的毒副作用。药厂只是将高浓度的IL-2锁定在肿瘤病灶,其他部位的浓度要低得多,不会对机体造成伤害。
药厂与PD1联合根治小鼠间皮瘤
间皮瘤是一种侵袭性很强的肺内层恶性肿瘤,手术切除很难完全治愈,往往会有残留病灶。这种局部免疫疗法,即向间皮瘤部位递送相对高剂量的IL-2进行免疫疗法,是一种非常有效的治疗该肿瘤的方法。参与这项研究的贝勒医学院外科教授布莱恩伯特博士说。
值得一提的是,他们通过质谱流式细胞仪的分析表明,IL-2药物工厂和PD-1免疫检查点抑制剂的结合也可以有效地训练大量的记忆T细胞,这意味着一旦间皮瘤再次复发,可以再次快速激活免疫系统,快速杀死肿瘤。
最后,他们对小鼠的血清进行了化学分析,结果显示IL-2药厂非常安全,没有毒副作用,为其后续的临床转化提供了有力的支持。
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