科学子课题:“喜新厌旧”社会缺陷下自闭症小鼠神经编码机制分析

来源：生物世界2022-09-06 09336051

在这项研究中发现，在小鼠的前额叶皮层中有一组稀疏分布的中间神经元，它们负责对社会行为中“熟悉”和“不熟悉”的社会对象的信息进行编码。

社会行为是个人和人类社会生存和发展的基础。大脑如何对社会行为信息进行编码，这个科学问题没有明确的答案。此外，自闭症、抑郁症、精神分裂症、社交恐惧症或创伤后应激障碍(PTSD)患者都存在显著的社会认知或交往障碍，给家庭、社会和国家带来诸多问题和负担。目前仍缺乏有效的干预或治疗手段。原因之一是对大脑处理和编码社会行为信息的神经机制知之甚少。

以往的研究表明，内侧前额叶皮层(mPFC)在社会探索、社会恐惧和社会竞争中起着重要的调节作用。当小鼠从事社会探索时，mPFC脑区的前边缘皮质(PrL)部分兴奋性锥体神经元的活动会显著增强，mPFC神经元簇在处理不同社会对象时，活动表现出很强的异质性。此外，mPFC脑区的抑制性GABA能中间神经元也与社会行为密切相关。然而，由于缺乏单细胞分辨率水平和体内实时动态可视化的神经编码研究方法，目前尚不清楚这些不同亚型的神经元簇如何编码特定的社会对象。

近日，军事医学研究院实验室、北京大学未来理工学院分子医学研究所、麦戈文脑科学研究所陈实验室、北京大学理工学院张觉实验室合作发表了一篇研究论文，题目为：大脑皮层前区稀疏GABA能神经元群对社会新奇性的编码。本研究分析了社交缺陷下自闭症小鼠的神经编码机制。

本研究在陈实验室和程和平院士合作开发的两代高时空分辨率小型化双光子显微成像系统的基础上，利用MeCP2转基因自闭症小鼠模型和细胞亚型特异性Cre小鼠，利用小型化双光子显微镜钙成像技术，建立了改良的两盒小鼠社会行为研究范式。结合基于Tet-off系统的细胞特异性化学遗传操作技术、CRISPR-Cas9介导的基因编辑和功能拯救，系统探讨了正常和自闭症小鼠模型在不同社会行为过程中，PrL脑区不同亚型神经元编码特定社会信息的模式差异。

首先，借助小型化双光子钙成像技术，研究人员发现，在小鼠的自由社交活动中，PrL脑区的抑制性中间神经元比兴奋性锥体神经元具有更强的相关性。数学分析揭示存在稀疏的社会特异性神经元，与之前研究的社会相关神经元不同，它们专门参与与陌生或熟悉老鼠的社会行为。通过化学遗传学技术，特异性抑制社会行为过程中激活的这些抑制性中间神经元亚群，可以显著破坏小鼠的社会偏好和社会新奇行为。这表明PrL脑区中这种稀疏的中间神经元簇在调节小鼠的社会偏好和行为模式中起着关键作用。

再者，研究人员观察了两个盒子中小鼠的社会行为，发现MeCP2转基因自闭症小鼠的社会偏好没有明显缺陷，但会失去典型的喜新厌旧的社会新奇行为。借助CRISPR-Cas9基因编辑技术，在携带MeCP2转基因的自闭症小鼠PrL脑区中间神经元特异性消除外源MeCP2转基因，可显著挽救自闭症小鼠的社会缺陷表型。提示MeCP2转基因在PrL脑区抑制性中间神经元的过度表达可能是导致自闭症小鼠社交新行为缺陷的罪魁祸首。

最后，通过系统分析野生型和MeCP2转基因自闭症小鼠模型的PrL皮层中抑制性中间神经元钙信号的动态特征，这些神经元编码陌生和熟悉的社交对象，并且分布稀疏，研究人员发现，当野生型小鼠与陌生或熟悉的小鼠进行社交时，PrL皮层中编码相关社交对象的特定神经元钙信号的发放概率、变化幅度和峰值时间存在显著差异。这两组细胞通过跷跷板协同增强效应，帮助小鼠对不同类型的物体采取不同的社交策略。而自闭症小鼠PrL脑区的相关神经元簇明显异常，总体表现为陌生或熟悉的社交对象导致社交特异性神经元的差异消失，无法区分陌生和熟悉社交对象的差异，最终导致社交新奇行为缺陷。

综上所述，本研究发现小鼠前额叶皮层存在一组稀疏的中间神经元簇，负责对社交行为中熟悉和陌生社交对象的信息进行编码。这些稀疏的神经簇在调节小鼠的社会行为，特别是新奇的社会行为中发挥着重要作用，揭示了个体面对不同类型社会对象时的神经编码机制。该研究为进一步了解自闭症等神经精神疾病患者社会行为缺陷的神经机制，探索新的靶向策略提供了新的证据和线索。

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