不止供能,还能抗癌?!Cell Metabol:葡萄糖能帮抗癌 T 细胞“充电”!糖鞘脂合成是关键 |
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来源:100医药网 2025-08-08 10:31
这项研究首次明确:葡萄糖依赖的糖鞘脂合成是 CD8⁺ T 细胞发挥抗癌功能的“代谢检查点”。当这一途径被阻断,T 细胞会陷入 “有枪无弹” 的困境——虽能浸润肿瘤,却无法有效杀伤癌细胞。肿瘤免疫治疗的兴起为癌症患者带来了曙光,但多数患者仍面临疗效不佳的困境。其中,CD8⁺ T 细胞作为对抗肿瘤的 主力军 ,其功能受代谢过程精密调控 最新研究揭示,葡萄糖不仅为这些细胞供能,更通过一条此前被忽视的途径赋能抗癌能力。
发表在《Cell Metabolism》杂志上的研究 Glucose-dependent glycosphingolipid biosynthesis fuels CD8⁺ T cell function and tumor control 中,来自 Van Andel 研究所的团队发现:葡萄糖代谢产生的糖鞘脂(GSL)是 CD8⁺ T 细胞维持杀伤功能的 核心燃料 。这一发现为提升肿瘤免疫治疗效果提供了全新靶点。
过去认为,葡萄糖在 CD8⁺ T 细胞中主要通过 glycolysis 产生能量和生物合成原料。但本研究通过 C 稳定同位素示踪技术,揭示了其另一关键去向:在生理性活化的 CD8⁺效应 T 细胞中,葡萄糖大量转化为尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-Glc),而 UDP-Glc 是糖鞘脂(GSL)合成的核心前体。
实验显示,在感染李斯特菌的小鼠模型中,仅 2 小时的 C - 葡萄糖输注后,CD8⁺效应 T 细胞中约 20% 的 GSL 分子带有 C 标记,且糖鞘脂总量是静息 T 细胞的 3-4 倍。其中,己糖神经酰胺(HexCer)和 GA1 神经节苷脂的标记率最高,提示这些脂质在活化 T 细胞中快速合成与更新。更令人意外的是,人类 CD8⁺ T 细胞在体外活化时,也会将葡萄糖导向 GM3 等糖鞘脂合成,表明这一机制在物种间保守。
在生理性活化的CD8+T细胞中,UDP-Glc的生物合成是葡萄糖的主要代谢命运
为验证糖鞘脂的作用,研究团队通过基因编辑和药物干预阻断其合成:
UGCG 基因敲除:UGCG 是糖鞘脂合成的关键酶,敲除后 CD8⁺ T 细胞中 HexCer 和 GA1 含量下降 70% 以上,体外增殖能力降低 40%,在李斯特菌感染模型中,抗原特异性 T 细胞数量减少 2.5 倍;
药物抑制:使用 eliglustat(UGCG 抑制剂)处理 T 细胞,其糖鞘脂合成量随药物浓度上升而下降,当浓度达 4 M 时,T 细胞增殖率下降 50%,且细胞毒性标志物颗粒酶 B(GZMB)表达减少 60%;
体内抗肿瘤实验:将 UGCG 缺失的 CD8⁺ T 细胞过继转移到黑色素瘤模型小鼠中,肿瘤生长速度是对照组的 2 倍,小鼠生存期缩短 40%,而肿瘤浸润 T 细胞中 GZMB 阳性细胞比例下降 55%。
进一步研究发现,糖鞘脂的核心功能是维持细胞膜上 脂质筏 的完整性 这是 T 细胞受体(TCR)信号传导的 信号平台 。UGCG 缺失的 T 细胞中,脂质筏标记物霍乱毒素 B 亚基(CTxB)结合量下降 40%,TCR 激活后 PLC 1 和 c-Jun 的磷酸化水平降低 30%-50%,导致下游颗粒酶、穿孔素等杀伤分子合成受阻。
靶向糖鞘脂合成能增强抗癌能力
这项研究首次明确:葡萄糖依赖的糖鞘脂合成是 CD8⁺ T 细胞发挥抗癌功能的 代谢检查点 。当这一途径被阻断,T 细胞会陷入 有枪无弹 的困境 虽能浸润肿瘤,却无法有效杀伤癌细胞。
这一发现为肿瘤免疫治疗提供了新思路:通过调控糖鞘脂合成(如补充 UDP-Glc 前体或激活 UGCG 活性),可增强 CD8⁺ T 细胞的杀伤功能。同时,研究也提示需谨慎使用糖鞘脂合成抑制剂(如 eliglustat),因其可能 误伤 抗癌 T 细胞。
未来,探索如何在肿瘤微环境中为 CD8⁺ T 细胞 补充 糖鞘脂合成原料,或将成为提升免疫检查点抑制剂疗效的关键策略。(100yiyao.com)
参考文献:
Joseph Longo,Lisa M. DeCamp,Brandon M. Oswald, et al. , Cell Metabolism (2025). DOI:10.1016/j.cmet.2025.07.006
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