子问题《科学》:腺病毒载体疫苗让免疫治疗“爆炸”！

来源：奇点蛋糕2022-09-06 11:13

研究人员发现，Ad载体疫苗与PD-1抑制剂联合应用，可以提高肿瘤特异性CD8 T细胞的干燥度，维持和促进其增殖、扩增和转运至肿瘤部位的能力，促进和诱导记忆性T细胞对肿瘤的免疫反应。

腺病毒(Ad)载体疫苗近年来频繁出现在大众视野中，是与之对抗的主力军。其实Ad疫苗的业务范围很广，在肿瘤治疗中也有重要作用。

前期研究证实，编码肿瘤新生抗原的Ad载体疫苗联合PD-1抑制剂在小鼠模型中具有良好的抑瘤效果[1]。然而，这种联合治疗的机制尚未阐明。

近日，来自意大利Nouscom、意大利基因组医学研究所和Candiolo癌症研究所的研究人员发现，针对新肿瘤抗原的大猩猩腺病毒(GAd)疫苗与PD-1抑制剂结合，可以增强具有新抗原特异性的CD8 T细胞的干燥度，增加其数量和免疫原性，从而增强抗肿瘤疗效。该研究成果发表在《科学转化医学》上[2]。

慢性抗原暴露后，CD8 T细胞衰竭，处于功能失调状态，因此控制感染或肿瘤进展的能力下降[3]。相比之下，Tcf1样CD8 T(TSTEM)前体细胞仍然具有促进和维持机体有效抗肿瘤免疫的能力[4]。

研究表明，在免疫检查点抑制剂(ICI)治疗中，Tcf1 CD8 T细胞比例的增加与ICI治疗反应时间的延长呈正相关[5]。因此，维持Tcf1 CD8 T细胞的分化对提高免疫治疗的疗效具有重要作用。增加Tcf1 CD8 T细胞的数量，保持其自我更新能力，有望克服ICI遇到的耐药问题[6]。

同时，许多研究表明，PD-1抑制剂的临床疗效取决于靶向突变相关肿瘤新生抗原的CD8 T细胞的数量和质量以及肿瘤侵袭的特性[7，8]。因此，肿瘤新抗原成为癌症疫苗的靶点。

本项目将肿瘤新抗原相关的7个基因克隆到GAd载体中制备GAd疫苗，并将GAd疫苗和PD-1抑制剂用于MC38荷瘤小鼠模型的治疗和评价。结果表明，GAd疫苗与PD-1抑制剂联合应用显著延长了小鼠的存活时间，这主要是由于GAd疫苗增强了CD8 T细胞对Adpgk和Reps1两个新表位的反应性，提高了新表位的免疫原性。

接下来，研究人员测量了给药后小鼠体内CD8记忆前体细胞和效应T细胞的数量。结果显示，与单独使用PD-1抑制剂相比，使用GAd疫苗治疗的小鼠的脾脏、肿瘤组织和淋巴结中的Db-Adpgk CD8记忆前体细胞和特异性CD8效应T细胞的数量显著增加。此外，CD127-KLRG1-CD8 T细胞群中仅出现部分衰竭T细胞。

这些结果提示，GAd疫苗提高了免疫原性，GAd疫苗与PD-1抑制剂联合应用可通过调节记忆前体和效应T细胞促进肿瘤特异性CD8 T细胞的分化和扩增。

GAd疫苗和PD-1抑制剂合用是否也会影响T细胞的干燥度？

利用单细胞测序技术和主成分分析，研究人员发现联合PD-1抑制剂的GAd疫苗的淋巴结中的Db-Adpgk CD8 T细胞主要分布在TSTEM前体细胞组(69%)，而肿瘤组织中的Db-Adpgk CD8 T细胞主要分布在衰竭T细胞组(44%)和效应T细胞组(19%)。这表明GAd疫苗和PD-1抑制剂的组合促进了Db-Adpgk CD8 T细胞分化为淋巴结中的TSTEM前体细胞和肿瘤组织中的效应T细胞。

那么，TSTEM前体细胞和效应T细胞的增加有什么关系呢？研究人员通过分析确定了330个独特的和34个扩展的T细胞受体(TCR)克隆。研究发现，GAd疫苗和PD-1抑制剂的联合应用可以显著促进小鼠肿瘤组织和淋巴结中TCR克隆的扩增和多样化。表明TSTEM前体细胞和效应T细胞的增加与T细胞的克隆和扩增密切相关。

随后，研究人员进行了一项临床试验，其中参与研究的12名癌症患者接种一次GAd疫苗，然后根据相应癌症疫苗的设计，接种三次改良痘苗病毒Ankara株(MVA ),每三周接受一次PD-1抑制剂治疗。受试者被分为两组，分别给予1(低)和2(高)剂量。

接受剂量1的受试者的中位随访期为20.5个月(范围：18.1-22.5个月)，接受剂量2的受试者的中位随访期为9.4个月(范围：1.7-15.2个月)。在研究的次要终点，通过检测干扰素(IFN)来评估疫苗的免疫原性。

结果显示，67%注射一剂疫苗的受试者被发现具有免疫原性，所有注射两剂疫苗的受试者被发现具有免疫原性。第一剂PD-1抑制剂

给药后的基线反应平均值为~200 SFCs/百万人外周血单个核细胞（PBMCs），而接种疫苗后反应达到平均~1500 SFCs/百万PBMCs。

此外，研究人员从每个剂量组中各选取一位受试者，对反应的广度和动力学进行评估，两位受试者体内免疫原性反应时间均可至持续近26周。同时，两位受试者体内均检测到大量的IFN- +移码肽（FSP）特异性CD8+T细胞。

这表明，GAd疫苗联合PD-1抑制剂使用，可在人体内产生持续性肿瘤新生抗原特异性T细胞免疫反应。

最后，研究人员对治疗中的TCR变异性进行了检测。检测的三位受试者体内TCR副本数量均增加，预示着GAd疫苗促进了TCR克隆型的扩增和多样化。

进一步的研究表明，TCR克隆型的扩增与效应记忆T细胞的RNA相对丰度增加有关。此外，研究人员还发现，肿瘤新生抗原特异性CD8+T细胞在GAd疫苗诱导下逐渐由外周血向肿瘤部位扩增、迁移。

总而言之，研究人员发现，Ad载体疫苗和PD-1抑制剂联合使用治疗可以提高肿瘤新生抗原特异性CD8+T细胞的干性，维持并促进它们的增殖、扩增和向肿瘤部位转运的能力，促进并诱导记忆T细胞产生对抗肿瘤的免疫反应。

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