促进肿瘤细胞凋亡的分子开关研究进展 |
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来源:化学研究所2022-09-06 10336010
最近,该团队设计并合成了顺反异构化的四苯乙烯化合物(T-P)。该分子不仅具有可见光响应的顺反异构特征,而且其在生物体系中的顺反异构比例受白蛋白的影响。
作为一种智能探针,具有动态可控活性的分子开关是探索和干预生命过程的有利工具。光作为一种无创的控制参量,具有高度的正交性和时空精度,在调控分子功能方面具有独特的优势。常用的光开关分子(如偶氮苯和二芳基乙烯)存在响应波长短、控制方式单一、缺乏分子靶标等问题,限制了其在生命系统中的应用。
中科院化学所有机固体重点实验室研究员张德清与体内分析化学重点实验室研究员赵睿合作,开展了以四苯为关键骨架的靶向生物探针研究。在前期工作中,我们设计并合成了不同长度烷基侧链的二苯乙烯吡啶盐分子,探索其与蛋白质靶标的相互作用,进而构建了线粒体自噬过程的新探针,通过自噬干预的新策略(Angew)有效抑制了高度恶性脑肿瘤细胞的增殖。化学。里面的由…编辑2020, 59, 10042-10051).
最近,该团队设计并合成了顺反异构化的四苯乙烯化合物(T-P)。这种分子不仅具有可见光响应的顺反异构特征,而且其顺反异构比例受生物体系中白蛋白的影响:顺式T-P与白蛋白形成紧密结合的复合物,光异构化后成为稳定的主要构型。进一步发现T-P特异性识别肿瘤细胞标志物碱性磷酸酶(ALP),并将其水解产生一种能促进细胞凋亡的产物。分析了T-P分子的空间构型与其生物活性的构效关系,提出了利用可见光和体内蛋白质靶点的动态变化抑制或激活凋亡的新策略(如图)。在血液输送过程中,T-P与白蛋白形成稳定的复合物,降低了生物毒性。在ALP高表达的肿瘤部位,T-P从白蛋白复合物转变为ALP结合状态,特异性进入并破坏癌细胞。通过研究光引发的顺反异构化和环境白蛋白含量的变化,实现了顺式T-P抗肿瘤活性的原位激活和反式T-P细胞毒性的按需调控,为构建具有动态可控活性的新型光功能分子提供了新思路,有望为肿瘤治疗提供新策略。
相关研究成果发表在。研究国家、科技部和中国科学院的支持。
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