癌细胞:南京医科大学沈/胡志斌团队揭示肺癌致病变异新的遗传机制

来源：生物世界2022-09-17 1:21

在上述研究的基础上，建立了组学数据查询平台(http://OMICS . njmu . edu . cn 33608012/search)，可以查询本研究健康个体的基因组变异情况。

它是中国人群中发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。近十年来，基于高通量芯片和基因型填充策略的大样本全基因组关联研究(大样本全基因组关联研究)被广泛用于分析复杂疾病的易感机制。

前期，南京医科大学沈院士和胡志斌教授团队在中国人群中开展了多项非小细胞肺癌()GWAS，鉴定了20多个与NSCLC发病相关的遗传变异，部分揭示了肺癌的遗传机制。上述研究成果发表在《自然遗传学》(2011，2012)和《柳叶刀呼吸医学》(2019)上。

然而，传统的基于芯片填充的GWAS策略仍然存在一定的局限性：一方面，芯片仅覆盖部分基因组变异，其对其他基因组变异基因型的推断依赖于填充技术，因此准确性依赖于与人群相匹配的单体型参考数据库，更加全面和准确。但现有参考数据库主要由欧美人口组成，大规模、高质量的中国人口参考数据库有待进一步丰富；另一方面，芯片填充策略仅适用于研究常见和低频突变(微小等位基因频率，MAF 0.5%)，对罕见致病突变(微小等位基因频率，MAF 0.5%)的分析能力不足。

将全基因组测序(WGS)技术应用于中国人群肺癌致病变异的鉴定，不仅可以为研究人员提供中国人群特异性单体型参考数据库，还可以提高常见和低频变异的准确性和覆盖率，增加发现新的易感变异的可能性。还可以提供罕见突变发生频率的信息，为系统发现肺癌罕见致病突变，揭示肺癌新的生物学机制奠定基础。

2022年9月15日，南京医科大学的沈和胡志斌发表了一篇研究论文，题目是：中国人6004个全基因组中罕见的肺癌前处理变异分析。

本研究首次将大规模全基因组测序应用于非小细胞肺癌的全基因组关联研究，构建了高质量的中国人群单体型参考文库，并新发现了几个与非小细胞肺癌相关的常见低频易感变异。同时系统分析了非小细胞肺癌编码区和调控区的罕见致病变异。首次发现BRCA2启动子区变异可使肺癌风险增加8.84倍，且男女无差异。在一项前瞻性队列研究中评估了BRCA2启动子区域变异对肺癌风险的预测效力。

基于上述基础和发现，研究团队还搭建了组学数据查询平台(http://OMICS . njmu . edu . cn 33608012/search)，方便其他研究者查询。

研究团队对2984例NSCLC病例和3020名健康对照者的外周血样本进行了(胚胎)深度基因组测序(~30)，开展了世界上规模最大的以WGS为基地的肺癌基因组学协会研究。研究系统共鉴定出9162412个常见或低频遗传变异，91403178个罕见遗传变异，其中68.59%未被国际gnomAD数据库收录，为中国人群所独有。

在此基础上，作者首次构建了中国人群常见和低频突变的高质量单倍型参考数据库，并基于该数据库对11256例NSCLC病例和11793例对照的芯片数据进行基因分型，将可研究的常见和低频突变数量扩展至824万。然后通过整合分析，确定了20个影响肺癌风险的常见和低频易感区域，其中5个易感区域(6p21.31、20q11.23、6p24.3、6p22.2和22q11.22)为首次发现。通过数量性状基因座数据和在肺组织中的共定位分析，这五个区域中的易感基因(SRC、DSP、RGL2、BTN3A2和CCDC116)被我们

接下来，作者开发了肺组织表达的转录特异性注释方法，评估了发现的罕见变异的功能，并基于基因和调控区研究了罕见变异与NSCLC风险的关系。发现BRCA2基因编码区功能缺失(LoF)变异罕见的个体，患NSCLC的风险增加2.66倍。除了BRCA2，还有10个经典的癌症易感基因(即RAD50、ATM、FANCA、ERCC6、RAD51D、FANCM、WRN、CHEK2、NBN和MRE11A)的LoF突变也显著增加了非小细胞肺癌的风险。在这些基因中，5.29%的肺癌患者携带183种罕见致病变异，其中98.91%为首次发现。

除了编码区的LoF变异，作者通过整合组蛋白修饰、三维基因组等多维数据，构建了非编码区变异的注释评分体系，定义了非编码区的一系列潜在功能变异。

异，并首次全面系统的开展了非编码区域罕见变异与NSCLC的关联研究。研究新发现BRCA2启动子区的罕见功能性变异可增加8.84倍的NSCLC发病风险。为了评价该区域变异对肺癌发病风险的预测效能，作者进一步在江苏自然人群前瞻性队列中（包括23826个体）进行了研究，发现BRCA2启动子区的罕见功能性变异可增加3.89倍的肺癌发病风险，该效应与BRCA2的LoF变异效应类似。

在上述研究的基础上，搭建了 奥秘可思 （OMICS）数据查询平台（http://omics.njmu.edu.cn:8012/search），该平台可查询本研究中健康个体的基因组变异。

综上所述，该研究成功将全基因组测序应用于肺癌基因组学研究，系统发现了肺癌的常见/低频易感变异和罕见致病变异，也为全面揭示肺癌的遗传模式提供了新思路，为肺癌的遗传检测提供了大量候选变异。这些发现有助于完善肺癌高危人群的识别策略，也为肺癌的预防提供新的理论依据。此外，肺癌罕见强效致病变异的发现为将来在胚胎早期基因检测和干预提供了候选位点，提高了重大疾病源头防控能力。研究构建的查询平台也为中国乃至东亚地区的医学和遗传学研究提供了关键基础数据。

南京医科大学生物医学工程与信息学院王铖副教授、公共卫生学院戴俊程教授、秦娜博士后、范静依博士、马红霞教授及陈聪聪博士为该文章的共同第一作者，南京医科大学沈洪兵院士和胡志斌教授为通讯作者。

版权声明 本网站所有注明“来源：100医药网”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于100医药网网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：100医药网”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻