Sci信号:揭示人类特殊蛋白激酶突变导致脊髓小脑共济失调的分子机制

来源：100医疗网原创2022-10-18 14:57

来自加州大学等机构的科学家发现，SCA14相关的突变可能会扰乱PKC的自我抑制和降解过程，导致酶活性增加。这种持续的“泄漏”活动可能会改变普金吉细胞的磷酸化蛋白组。

脊髓共济失调(SCAs)是一组神经退行性疾病，其特征在于小脑中的一种主要神经元浦肯野细胞的变性。由此产生的小脑功能障碍会使患者丧失运动协调和控制能力。SCA14是这种疾病的一个亚型，由蛋白激酶C- (PKC，蛋白激酶C-)突变引起，而PKC是一种特殊的酶，可以调节普金吉细胞中其他蛋白质的功能。然而，尚不清楚这些突变如何改变酶的功能，并最终驱动神经退行性疾病的发生。

最近，在国际期刊《科学信号》上发表了一篇题为《蛋白激酶C的突变通过削弱激酶自动抑制促进脊髓小脑共济失调14型》的研究报告，来自加州大学和其他机构的科学家发现，SCA14相关的突变可能会扰乱PKC的自我抑制和降解过程，导致酶活性增加。这种持续的渗漏活动可能会改变普金耶细胞的磷酸化蛋白组，从而驱动小脑病变。

据研究人员Alexandra C. Newton介绍，这项研究揭示了脊髓小脑共济失调背后的重要分子机制，并将PKC作为靶向治疗人类神经退行性疾病的新治疗靶点。为了了解SCA14相关突变如何影响酶的功能，研究人员首先测量了培养细胞中不同PKC突变体的活性水平。与更常见的PKC突变相比，蛋白质C1A和C1B结构域中SCA14突变的PKC可能表现出酶活性的明显增强。进一步的实验结果可能表明，这是由影响酶的自抑制和降解过程的构象变化引起的。自我抑制是一种现场调解机制，即分子内部结构中的特定结构域会对自身功能起到抑制作用。

图片来源：https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abk1147

后来，研究人员发现，增强PKC的活性可能会导致细胞环境中磷酸化状态的一系列下游变化，特别是参与轴突发育和细胞骨架结构的信号通路的紊乱。PKC自我抑制的紊乱程度与疾病的严重程度直接相关，并且诱导特别高的PKC活性水平的突变也可能与疾病的较早发病年龄相关。PKC本身可能受细胞内钙的调节，许多其他类型的脊髓小脑共济失调由影响钙平衡的突变驱动。因此，研究人员表示，针对PKC可能会纠正这种更广泛的信号通路，并证明针对各种形式的作者疾病的有效性。

研究人员牛顿表示，这可能为PKC的治疗靶向提供了可能性，不仅在SCA14中，而且在脊髓小脑共济失调的许多其他亚型中。

综上所述，本研究结果揭示了PKC激活被调控的分子机制，以及SCA14相关突变引起的小脑磷酸化蛋白组的失调是如何影响疾病进展的。(100yiyao.com)

原始来源：

卡伊拉A皮洛、蒂莫西R巴菲、亚历山大巴甫洛夫P科尔涅夫等，《科学信号》(2022年)。doi : 10.1126/scisignal . abk 1147

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