邵志敏/江一舟团队通过多组学揭示三阴性乳腺癌中铁死亡的异质性

来源：生物世界2022-10-19 09336018

本研究对肿瘤铁死亡的研究和TNBC的临床治疗具有重要意义。

铁死亡是近年来发现的一种调节性细胞死亡，不同于铁下垂，不依赖于caspase级联反应。自2012年首次提出以来，铁死亡领域的研究呈现井喷式增长，诱导肿瘤细胞铁死亡有望成为肿瘤治疗的新方向。在机制层面，铁死亡是一种铁依赖性的调节性细胞死亡，由脂质过氧化紊乱引起，与代谢密切相关。铁死亡的核心是多不饱和脂肪酸(PUFA)通过多步代谢反应形成含有多不饱和脂肪酸链的磷脂酰乙醇胺过氧化物(OxPE)，进而破坏生物膜，导致细胞死亡的过程。铁死亡的过程受到许多代谢途径的调节。

三阴性(TNBC)约占全部乳腺癌的15%，具有异质性高、发病年龄早、预后差和远处复发转移早的特点。TNBC缺乏有效的治疗靶点。目前化疗仍是主要的治疗策略，疗效较差。2019年，邵志敏团队提出了TNBC的复旦分类，即鲁米那雄激素受体(LAR)、免疫调节(IM)、基底样免疫抑制(BLIS)和间充质样(MES)。此外，该小组以前的一系列TNBC代谢研究表明，TNBC有很强的代谢异质性。与代谢密切相关的铁死亡在TNBC是否具有异质性，铁死亡的异质性能否为TNBC提供靶向治疗的线索，还有待探讨。

2022年10月17日，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏/江一舟团队在国际代谢顶级期刊《细胞代谢》上发表了题为《三阴性乳腺癌铁代谢异质性奖励一种创新的免疫治疗组合策略》的研究。

本研究揭示了三阴性乳腺癌(TNBC)铁死亡的异质性，确定了对铁死亡敏感的TNBC的分子亚型，并探讨了该亚型的治疗策略。

首先，研究团队以团队前期建立的复旦大学肿瘤医院大规模TNBC多组学队列为研究平台。首先，使用转录组数据(n=360)进行分析，显示TNBC复旦分型中各亚型铁死亡的特征。在LAR亚型中，正调节铁死亡的途径如脂质过氧化物形成的富集分数都很高，主要包括脂肪酸代谢途径、ROS代谢途径和脂肪酸过氧化物酶(LOXs)相关途径。同时，负调节铁死亡的代谢途径在LAR亚型中也显著上调。MES亚型铁代谢水平高；与LAR亚型相比，BLIS亚型和IM亚型显著降低铁死亡途径的活性。

研究小组还使用TNBC代谢组数据(n=330)分析了TNBC各亚型中铁死亡相关脂质的丰度，发现氧化磷脂酰乙醇胺(OxPE)在LAR亚型中更高。此外，他们在细胞水平和TNBC肿瘤样本水平测试了多组学分析的结果。多组学分析和实验已经证实LAR亚型是TNBC铁死亡活性最高的亚型。

通过多组学途径分析和细胞、器官水平的药敏实验，研究团队发现以GPX4为核心的谷胱甘肽代谢在LAR亚型肿瘤中对铁死亡核心起负调控作用。许多外部数据库已经证实GPX4在LAR亚型肿瘤中的高表达是普遍的。然后，通过多组学相关分析和实验验证，他们发现雄激素受体(AR)通路与GPX4的高表达有很强的相关性。通过荧光素酶报告实验和ChIP-qPCR实验，发现AR可以与-2500 ~-2000 BP的GPX4启动子区结合启动GPX4转录，介导GPX4在LAR乳腺癌中的高表达，找到了LAR乳腺癌对GPX4抑制剂高度敏感的原因。

在确认LAR亚型对铁死亡和Gpx4抑制剂敏感后，研究组利用小鼠TS/A细胞系建立了BALB/c小鼠LAR亚型乳腺癌原位移植瘤模型。GPX4抑制剂或GPX4沉默可有效降低肿瘤增殖，重塑免疫微环境，主要表现为增加T细胞浸润，促进巨噬细胞向M1方向极化，为GPX4抑制剂与免疫检查点抑制剂的结合提供了可能。随后，研究团队在GPX4抑制剂和免疫检查点抑制剂的联合实验中证实了这种联合策略的显著治疗效果，这一结论在体外免疫治疗队列中得到了验证。

综上所述，本研究通过多组学队列和实验验证揭示了TNBC四联症具有不同的铁死亡特征，其中LAR亚型是铁死亡最活跃的亚型，也是对铁死亡治疗最敏感的亚型。雄激素受体(AR)驱动GPX4是调控LAR亚型乳腺癌铁死亡的关键因素。GPX4抑制剂不仅能抑制LAR亚型乳腺癌的增殖，还能重塑肿瘤微环境。GPX4抑制剂和免疫检查点抑制剂协同应用可能是较大亚型乳腺癌的潜在治疗策略。

本研究对肿瘤铁死亡的研究和TNBC的临床治疗具有重要意义。本文提出通过多组学

融合分析全面揭示铁死亡特征和鉴定关键调控因子的思路，是研究肿瘤铁死亡的新模式。此外，该研究是TNBC 复旦分型 研究体系的进一步拓展，针对 复旦分型 目前临床治疗的难点 LAR亚型，提出了潜在的精准治疗新策略，未来结合药物研发，将有望给LAR型TNBC患者带来新希望。

复旦大学附属肿瘤医院杨帆博士与肖毅博士为论文第一/共同第一作者，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、江一舟教授与肖毅博士为论文共同通讯作者。

版权声明 本网站所有注明“来源：100医药网”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于100医药网网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：100医药网”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻