Oncogene:报道微环境因素对肿瘤恶性演变的新机制

中国科学院上海营养与健康研究所孙宇研究团队发表了一篇题为《靶向表观糖蛋白在治疗中的作用——损伤肿瘤微环境在癌基因处制约治疗性耐药》的研究论文。本研究发现了一种新的衰老相关分泌因子在组织微环境中的产生基础及其对肿瘤恶性进展的作用机制。

细胞衰老是一种独特的细胞状态，具有多种清晰稳定的细胞特征。其中，衰老相关分泌表型(SASP)使其对微环境中的其他细胞发挥复杂的信号传递功能。在老年人，包括慢性炎症的形成和肿瘤微环境的局部空间，SASP，一种分泌表型，在许多疾病的进展中起着重要作用。因此，探索SASP相关因子及其在肿瘤等疾病组织微环境中的分子机制和干预途径，对老年病的临床治疗具有深远的指导意义。

本研究基于目前临床化疗的压力，对人原代基质细胞进行体外药物模拟处理，证实了在DNA损伤诱导衰老的条件下，表调节蛋白(EREG)的表达显著上调，但尚未见该因素与微环境中衰老细胞的关系的报道。同时，通过对临床前列腺癌和化疗前后癌组织样本的分析，发现在衰老的癌周间质细胞中EREG的表达显著上调。在机制上，DNA损伤导致基质细胞中转录因子NF- B的核易位，并与EREG启动子区的多个位点结合，从而促进细胞衰老后EREG表达的上调。研究人员注意到，其他衰老相关因素(转录因子C/EBP的激活、DNA空间开放度的变化和表观遗传修饰)可以促进EREG的转录。

在肿瘤微环境中，衰老细胞释放的EREG与附近癌细胞表面的EGFR受体结合，激活包括MAPK、AKT/mTOR、JAK/STAT在内的多条下游信号通路，从而诱导癌细胞的增殖、迁移、侵袭等恶性表型，引起癌细胞显著耐药。RNA-Seq分析显示，MARCHF4，一种泛素连接酶，在被基质EREG激活的癌细胞中显著上调。MARCHF4可下调癌细胞E-cadherin的表达，抑制癌细胞凋亡，导致耐药的发生。在小鼠模型中，EREG单克隆抗体和EGFR单克隆抗体的组合显著减小了肿瘤体积，并显著延长了小鼠的无病生存期。肿瘤患者微环境中EREG的表达水平与临床治疗后的长期生存呈显著负相关，可作为患者(包括各种癌症类型)预后的新标志物。

这项工作发现并解释了衰老相关分泌因子EREG在肿瘤微环境中的病理功能和调控机制，揭示了其在转化医学和临床应用中的潜力和价值。本研究得到了科技部、国家、中国科学院科技战略先导专项和上海市科委的支持。复旦大学中山医院的研究人员参与了这项研究。

在临床药物和其他治疗(尤其是基因毒化疗)破坏的肿瘤微环境中，基质细胞中EREG的表达上调，并通过旁分泌激活附近的癌细胞，促进其恶性表型，加速疾病进展。EREG可作为患者治疗后的监测指标和临床抗癌治疗的新靶点。