《当罕见越看越多》肺癌罕见靶点高峰论坛齐聚一堂 书写ALK新未来/ROS1/NTRK

来源：100医疗网2022-11-21 12:06

稀靶路是肿瘤诊疗领域的一条新路，也是通向未来的必由之路。我们相信，稀有目标越看越多，人生就精彩，岁月见证希望。

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一。非小细胞肺癌是肺癌的主要病理类型。研究表明，局部晚期NSCLC患者的5年生存率约为15%，而晚期NSCLC患者的5年生存率仅为5%[1]。近年来，靶向治疗技术取得了革命性的突破，特别是针对ALK(anaplastic lymphomakinase)、c-ros肉瘤致癌物-受体酪氨酸激酶(ROS1)、神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)等低突变率靶点开发的靶向治疗药物取得了显著疗效，为罕见靶点突变的NSCLC患者带来了福音。

11月19日，肺癌罕见靶点高峰论坛成功举办。中国工程院院士、山东省肿瘤医院院长应邀担任大会主席团，与中科院肿瘤医院樊云教授、上海市胸科医院韩教授、中国医学科学院肿瘤医院教授、同济大学附属上海市肺科医院周才存教授、 以及浙江大学医学院附属第一医院周剑英教授，共同探讨肺癌罕见靶点前沿，探讨靶向治疗未来发展方向，以促进我国肺癌诊疗水平的提升。

于金明院士在致辞中说：满足患者的需求，满足他们未被满足的需求，是每一个医生执着的追求。虽然ROS1和NTRK融合基因的突变率相对较低，但每个患者都应该引起重视。ROS1 /NTRK双靶点抑制剂恩曲替尼的上市，为患者提供了更好的治疗选择，推动了肺癌罕见靶点的精准治疗，使我国肺癌的精准化、个体化治疗更加清晰。

1.于金明院士致辞

罗氏制药中国区肺癌领域负责人甄志成先生在发言中提到：我们未来五年在肺癌领域的发展方向主要在于肺癌罕见靶点的治疗和免疫治疗。罕见的靶向治疗是从阿莱替尼上市开始的。在过去的四年里，阿莱替尼已经帮助了40，000多名ALK非小细胞肺癌患者。相信恩曲替尼的上市将惠及更多ROS1非小细胞肺癌患者。未来对肺癌的治疗会更加精准，帮助肺癌患者活得更久更好。

2.甄志诚先生致辞

精彩演讲结束后，于金明院士、甄志成先生与线上线下全体嘉宾共同启动了恩替尼上市仪式，助力提升我国肺癌罕见靶点精准诊疗水平。

图3。所有嘉宾都参加了启动仪式。

图4。线下嘉宾启动仪式合影

从战略角度来看：放眼未来。

会议的第一部分由李俊岭教授主持，基因泰克公司的Tim Wilson教授首先带来了题为《研究之路：R & ampEntriptinib的发展历程和未来的管道展”。威尔逊教授介绍，靶向治疗为肺癌患者带来了新的、优秀的治疗选择，但临床上仍有许多未满足的需求。通过筛选，研究人员确定了一类能够强烈抑制ROS1和ALK激酶，并具有良好选择性、药代动力学特征和颅内活性的药物，即恩曲替尼。目前，全球15个国家的150多个研究中心正在开展恩曲替尼的相关研究，将在NGS检测技术、诊断样本、研究设计等方面寻求突破。预计未来恩曲替尼将为肺癌罕见靶基因突变患者带来更长的生存获益。

图5。由李俊岭教授主持

图6。蒂姆威尔逊教授分享主题报告

下一位演讲者是华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣教授。董晓荣教授从恩替卡韦的角度，以罕见肿瘤靶点的研究与探索为主题，做了精彩的演讲。针对性的，恩曲替尼能显著提高ROS1和NTRK阳性患者的生存获益，对防治脑转移瘤有明显疗效。根据情况，在恩曲替尼这种罕见的目标人群中进行更科学的随机对照研究是不可行的，因此研究人员采用了极具创新性的篮子研究，选择客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)作为主要终点。最后，采用交叉研究的综合分析来总结更多的病例，得到可信的结果。肺癌的诊断和治疗在多个维度上持续探索，恩替尼进一步促进肺癌的慢性发展。

>图7. 董晓荣教授分享主题报告

中西对话环节由同济大学附属上海肺科医院苏春霞教授担任主持，Tim Wilson教授和上海交通大学附属胸科医院储天晴教授、浙江大学医学院附属邵逸夫医院方勇教授、四川省肿瘤医院李娟教授、南京大学医学院附属鼓楼医院王立峰教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院于雁教授围绕少见靶点的探索与恩曲替尼的研发与未来展开精彩讨论。

图8. 苏春霞教授、Tim Wilson教授、储天晴教授、方勇教授、李娟教授、王立峰教授、于雁教授中西对话环节发言

Tim Wilson教授对于肺癌少见靶点诊疗的未来探索进行了精彩发言： 探索可预测治疗疗效的生物标志物以及不断提高二代测序技术将有望惠及更多肺癌患者，另外，探索靶向药物耐药机制、研发新药等对于肺癌少见靶点的未来至关重要。

李娟教授和于雁教授结合临床经验分享了恩曲替尼的用药体会，均表示恩曲替尼极大地提高了患者的临床获益和生活质量，且临床中较为难治的脑转移患者也可从恩曲替尼中获得显著获益。恩曲替尼为ROS1+/NTRK+NSCLC患者带来了治疗优选。

储天晴教授针对肺癌少见靶点的新型研发手段和研发趋势表示： 精准的检测技术是重点，而新型研究设计如 伞式 、 篮式 研究可汇总研究数据协助临床诊疗。此外，对于肺癌少见靶点的临床研究亟需开展更大样本量、更大型的研究以及真实世界研究，以获取更多循证医学证据。

王立峰教授和方勇教授表示，对于推进肺癌慢病化进程需要做到三点，一是精准检测，减少漏检率；二是重视局部治疗，特别是缓慢进展和局部进展的患者应及时进行局部干预；三是全程化管理，包括耐药后的治疗和联合治疗等。

精准务实：圣势出击 共创生态

第二篇章在周建英教授的主持下开启，浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院张仕蓉教授带来 探本溯源：ROS1检测的现状与契机 主题报告。张仕蓉教授表示，ROS1是近来热度颇高的一个融合突变靶点，恩曲替尼可助力ROS1+NSCLC患者实现更长生存。同时，精准检测是实现精准治疗的第一步，多基因联检是NSCLC临床诊断中优先应用的检测手段，RNA-NGS可助力最大化检出融合基因，可及平台下，多种检测方法相结合能最大化不漏检患者。另外，液体活检是当前检测的探索热点，BFAST研究支持采用基于NGS血检检测ROS1基因融合状态，并指导治疗[2]。张仕蓉教授还提到，《非小细胞肺癌融合基因检测临床实践中国专家共识》即将发布，将为我国NSCLC融合基因的检测提高更多的指导与规范。

图9. 周建英教授主持

图10. 张仕蓉教授分享主题报告

邬麟教授担任下一讲课内容的主持，来自上海市肺科医院的任胜祥教授分享了题为 迎刃而解：ROS1+NSCLC治疗的当下与展望 精彩报告。ROS1融合基因突变频率在NSCLC中仅占1%-2%，但这部分患者在初次诊断时存在脑转移的患者约占40%，ROS1+ NSCLC患者亟需高效入脑药物。新一代ROS1-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）恩曲替尼以其显著且持久的临床获益以及更强的脑保护能力被NCCN、CSCO等国内外权威指南推荐为ROS1+ NSCLC一线优选TKI。不仅如此，对于一线ROS1-TKI耐药的患者，恩曲替尼也显示出良好疗效。

图11. 邬麟教授主持

图12. 任胜祥教授分享主题报告

大咖对话环节，上海市胸科医院钟华教授担任主持，天津医科大学肿瘤医院陈鹏教授、南京医科大学第一附属医院郭人花教授、江苏省肿瘤医院（南京医科大学附属肿瘤医院）夏国豪教授和山东省肿瘤医院孟雪教授聚焦ROS1的检测与治疗发表了真知灼见。

图13. 钟华教授、陈鹏教授、郭人花教授、夏国豪教授、孟雪教授大咖对话环节发言

对于ROS1+晚期NSCLC患者的检测，孟雪教授和郭人花教授均认为，精准诊疗、检测先行。提高检测水平是关键，增强对于年轻女性、脑转移患者等特殊人群少见靶点的检测也很重要。在检测技术上，在DNA-NGS检测之后，RNA-NGS可作补充，提高驱动基因检出率。

陈鹏教授和夏国豪教授表示，恩曲替尼的上市为临床中ROS1+NSCLC患者带来了一线治疗新选择，不仅延长了患者的生存时间，同时改善了患者的生活质量，也为后续治疗打下了基础。在脑转移患者人群，恩曲替尼更是带来了安全且有效的临床获益。相信恩曲替尼上市后会成为ROS1+NSCLC患者的优先选择。

持续引领：大浪淘沙 标杆之选

第三篇章伊始，周彩存教授与首都医科大学附属北京天坛医院李晓燕教授、云南省肿瘤医院杨润祥教授、空军医科大学西京医院张红梅教授共同见证ALK+NSCLC患者生存现状调研白皮书的发布。

图14. 周彩存教授、李晓燕教授、杨润祥教授、张红梅教授见证白皮书发布仪式

图15. 线下嘉宾见证白皮书发布合影

随后，周彩存教授讲解了 患者为先：中国ALK患者白皮书深度解读 主题报告。周彩存教授介绍，第二次白皮书收集到共计3085份有效问卷，数据显示，整体ALK+NSCLC患者趋向年轻化，但40%的患者出现症状才就诊，超半数患者在确诊时即为局部晚期/晚期，且晚期患者中基线脑转移比例达27%。80%的晚期患者一线选择靶向药物治疗，其中阿来替尼占比约67%。治疗上，75%的Ⅲ期患者将靶向治疗作为一线首选方案，然而Ⅰ-Ⅲ期患者一线和二线治疗的满意度均有待提升；绝大多数Ⅳ期患者对于一线治疗满意度较高，其中阿来替尼拔得头筹，二线治疗整体满意度较一线治疗未明显下降。值得关注的是，ALK+NSCLC患者生活质量（QoL）未满足需求较大，为患者带来美好生活依旧是奋斗的目标，治疗价格也仍然是亟需解决的痛点之一。

图16. 周彩存教授深度解读白皮书

广东省人民医院杨衿记教授主持接下来的大咖对话环节，首都医科大学附属北京天坛医院李晓燕教授、云南省肿瘤医院杨润祥教授、空军医科大学西京医院张红梅教授结合白皮书的内容分别进行了精彩发言。

图17. 杨衿记教授主持

图18. 杨衿记教授、李晓燕教授、杨润祥教授、张红梅教授大咖对话环节发言

作为白皮书的参与者，李晓燕教授认为白皮书的发布对于临床患者的诊疗非常具有借鉴意义。通过白皮书可观察到，患者更关注治疗成本、药物不良反应和客观疗效等；另外，一线治疗脑转移的药物选择应倍加重视。未来在临床实践中，以及在下一步白皮书的数据收集中都需更加关注。

杨润祥教授结合自身详细介绍了实际诊疗情况，并表示，提高检测率可明显提高ROS1等少见靶点的检出率，进而为患者提供精准治疗方案。对于肺癌的 慢病化 ，杨润祥教授提出可建立 肺癌慢病化专委会 ，系统、专业的管理将有效助力肺癌继续向 慢病化 推进。

张红梅教授对于白皮书的内容深有感悟，并提出，医生在制定治疗策略时可建议患者甚至家属参与治疗方案的选择。医生提供的选择更具科学性，而患者的选择可能更兼顾多方位的考量。

下一讲题由复旦大学附属肿瘤医院王佳蕾教授主持，华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩教授分享 大有作为：阿来替尼中国真实世界研究荟萃 主题报告。褚倩教授提到，ALEX研究中阿来替尼一线治疗ALK+晚期NSCLC，患者获得了高达34.8个月的中位无进展生存期（PFS）和62.5%的5年总生存（OS）率[3]，这代表了ALK+晚期NSCLC患者进入慢病化时代。而在真实世界研究中，阿来替尼在ALK+晚期NSCLC一线治疗中的获益同样显著，且阿来替尼治疗中国NSCLC脑转移/脑膜转移患者疗效优异，助力ALK+NSCLC实现慢病化管理。

图19. 王佳蕾教授主持

图20. 褚倩教授分享主题报告

大咖对话环节由湖南省肿瘤医院杨农教授担任主持，山西省肿瘤医院郭伟教授、厦门大学附属第一医院吴敬勋教授、浙江省肿瘤医院余新民教授对话ALK+NSCLC的诊疗与阿来替尼的临床应用。

图21. 杨农教授主持

图22. 杨农教授、郭伟教授、吴敬勋教授、余新民教授大咖对话环节发言

余新民教授提到，阿来替尼在随机对照研究和真实世界研究中治疗ALK+NSCLC患者的获益一致，且在临床实践中，阿来替尼治疗脑转移甚至是脑膜转移的患者均获得了显著获益。药物管理上，阿来替尼也有非常大的优势，患者应用阿来替尼的不良反应可控且易于恢复，患者整体满意度较高。

郭伟教授在白皮书中观察到仍有部分ALK+NSCLC患者一线治疗未使用ALK-TKI，并强调临床实践中应首先关注靶向药物的可及性。另外，郭伟教授从多角度提出问题，首先是对于寡转移患者是否需要在应用ALK-TKI的同时加入局部治疗；其次，ALK+也有不同亚型，那么ALK-TKI对于不同亚型的患者疗效是否有差异，可进行深入探索；最后，ALK通路异常的治疗是否可借鉴EGFR，做到治疗前移，以及治疗方案的选择仍需进一步探讨。

在ALK+NSCLC治疗的排兵布阵上，吴敬勋教授更倾向于选择 2+X 模式，依据药物疗效、不良反应和可及性等因素的平衡以二代ALK+TKI作为一线治疗，而目前阿来替尼在此三方面均有明显优势，临床中可作为优选，关于后线治疗方案的选择，可期待更多临床研究数据的公布。

携手共进 共谱新篇章

会议尾声，范云教授在大会总结中提到三方面内容，范云教授首先肯定了恩曲替尼的疗效和安全性，其次强调了对于ROS1/NTRK靶点检测的重要性，而后表示ALK是 钻石靶点 ，需牢牢把握，精准治疗，将为患者带来卓越的生存获益，为肺癌 慢病化 贡献力量。周建英教授在总结中表示： 肺癌少见靶点患者首先被遇见，之后被治疗，最后达到长生存，是大家一直以来努力的方向。阿来替尼、恩曲替尼等靶向药物为少见靶点患者特别是脑转移患者满足了临床未尽需求，为治愈带来了希望。

周彩存教授最后总结道： 在完成 2030健康中国 恶性肿瘤5年生存率目标的道路上，精准治疗是关键。靶向治疗先行，提高检测率、药物可及性，重视肺癌少见靶点，全体医学同仁共同努力，推进肺癌 慢病化 进程未来可期。

图23. 范云教授大会总结发言

图24. 周建英教授大会总结发言

图25. 周彩存教授大会总结发言

参考文献

[1] 郑轩，胡毅. 晚期非小细胞肺癌患者抗PD-1治疗前后血清TNF-a水平变化与疗效的关系[J].解放军医学院学报, 2019,40:231- 234.

[2] Efficacy/safety of entrectinib in patients (pts) with ROS1-positive (ROS1+) advanced/metastatic NSCLC from the Blood First Assay Screening Trial (BFAST). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 17; abstr LBA9023).

[3] Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020 Aug;31(8):1056-1064.

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