科学:新发现有望增强一种有前途的新型抗癌药物CELMoD的抗癌功效

来源：100医疗网原创2022-11-22 10336056

在一项新的研究中，我们的研究人员发现了一种有前途的新癌症药物-Celmod的关键特征。相关研究成果发表在2022年11月4日的《科学》杂志上。

在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所的研究人员发现了一种有前途的新癌症药物-Celmod (CRBNE3连接酶调节剂药物)-发挥其疗效所需的关键特征。相关研究成果发表在2022年11月4日的《科学》杂志上，论文标题为《分子Gluecel mod化合物是Cereblon构象的调节剂》。

CELMoDs旨在通过与一种名为cereblon(CRBN)的调节蛋白结合，然后触发关键癌症驱动因素的降解，以一种新的方式攻击癌症。在这项新的研究中，这些作者发现，为了有效，这种药物需要在与CRBN结合时引起关键的形状变化。这一发现使科学家能够可靠地设计有效的CELMoD。

论文作者、斯克里普斯研究所整合结构和计算生物学系教授加布里埃尔兰德(Gabriel Lander)博士表示，许多研究小组花费了相当多的时间来制造与CRBN紧密结合的药物，但随后他们对这些药物未能发挥作用感到困惑。

蛋白质CRBN作为细胞中主要蛋白质清除系统的一部分发挥作用。在这个系统中，目标蛋白被一种叫做泛素的分子标记，泛素标记的目标蛋白会被蛋白酶体破坏。这种泛素-蛋白酶体系统不仅用于破坏异常或受损的蛋白质，还用于帮助调节一些正常蛋白质的水平。蛋白质CRBN是这种泛素-蛋白酶体系统中使用的数百种衔接蛋白之一，用于指导特定的靶蛋白组进行这种泛素标记过程。

科学家们现在意识到，一些癌症药物，包括最畅销的骨髓瘤药物来那度胺(商品名Revlimid)，只是通过与CRBN结合来发挥作用。它们以这种方式发挥作用，以便诱导泛素标记，并随后破坏促进细胞分裂的关键蛋白质——这些蛋白质不容易被传统药物靶向。部分受这一认识的启发，制药公司已经开始开发CELMoD，这将更有效地治疗骨髓瘤和其他癌症。

该领域的一个持续问题是，一些CELMoD药物与CRBN结合紧密，但它们不能完全降解其靶蛋白。一直很难理解为什么会这样。科学家希望利用高分辨率成像方法绘制CRBN的原子结构，并研究其与CELMoD结合时的动态变化。然而，CRBN是一种相对脆弱的蛋白质，用这种成像方法很难捕捉到它的原子结构。

在这项新研究中，论文的第一作者、着陆器实验室博士后研究员兰迪沃森(Randy Watson)博士花了一年多的时间设计了一个公式，使CRBN在与泛素系统伴侣蛋白DDB1结合时保持稳定，从而可以通过cryo-EM成像。这样，他终于能够在近原子尺度上分析CRBN的三维结构。沃森还用CRBN-DDB1对CELMoD和目标蛋白的复合物进行了成像。

CRBN和DD B1BPB采用开放式配置。图片来自science，2022，doi :10.1126/science . add 7574。

他们的结构数据显示，CELMoD必须通过改变其形状或构象来与CRBN结合。他们确定CRBN有一个默认的开放构象，但它必须转换成一个特定的封闭构象，才能用泛素标记目标蛋白。

这一发现的主要意义在于，开发CELMoD的制药公司现在更好地理解了候选药物必须做些什么才能有效。沃森说，制药公司一直在开发结合CRBN的蛋白质降解药物。他们认为这些药物是更好的降解药物，但他们不知道这是因为这些药物可以更好地驱动这种封闭构象。既然他们知道了这一点，他们就可以测试药物的这一关键特性。

沃森突破性的保持低温电子显微镜成像CRBN稳定的公式现在被该领域的科学家广泛使用。

兰德说，他的实验室现在希望促进蛋白质降解药物的开发，这些药物通过结合除CRBN以外的其他泛素-蛋白酶体衔接蛋白来发挥作用。正如他所指出的，这种蛋白质降解药物策略的最大吸引力在于，它可以用于靶向几乎所有疾病相关的蛋白质，包括传统药物无法靶向的一大类蛋白质。(100yiyao.com)

参考资料：

埃德蒙r沃森等人，科学，2022，doi :10.1126/Science . add 7574。

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