科学:揭示哺乳动物卵母细胞利用线粒体无膜区室储存母体mRNA

来源：100医疗网原创2022-11-25 12:02

在一项新的研究中，研究人员确定了线粒体相关的核糖核酸蛋白结构域(MARDO)，这是一种线粒体相关的无膜隔室，在包括人类在内的各种哺乳动物的卵母细胞中储存母体mRNA。

哺乳动物卵母细胞在生长过程中通过活跃的转录积累了大量的信使RNA(mRNA)。转录在卵母细胞生长的最后阶段停止，只有在受精后胚胎基因组被激活时才恢复。在此期间，卵母细胞和胚胎只能利用储存的mRNA合成新的蛋白质。因此，母体mRNA的适当储存对于卵母细胞通过减数分裂成熟为受精卵以及受精后的早期胚胎发育至关重要。然而，母体mRNA在哺乳动物卵母细胞(包括人类卵母细胞)中的储存位置和储存方式仍然是个谜。

RNA通常储存在无膜隔室中，无膜隔室是通过蛋白质和/或核酸的自发相分离形成的。以前的研究已经确定了非哺乳动物卵母细胞中储存mRNA的不同类型的无膜区室，如秀丽隐杆线虫中的P颗粒和果蝇中的极性颗粒。因此，在一项新的研究中，德国马克斯普朗克多学科科学研究所的研究人员着手识别哺乳动物卵母细胞中潜在的RNA储存隔间。相关研究成果近日发表在《科学》杂志上，标题为《哺乳动物卵母细胞在线粒体相关的无膜比较中储存Mrnas》。

这些作者分析了在小鼠卵母细胞中高表达的RNA结合蛋白的定位。他们发现RNA结合蛋白ZAR1，YBX2，DDX6，LSM14B和4E-T(EIF4ENIF1)与线粒体共定位，并在细胞质中形成簇。相反，它们不与高尔基体、再循环内体或溶酶体共定位，而仅部分与内质网共定位。此外，他们通过RNA荧光原位杂交对mRNA进行染色，发现它们储存在这个线粒体无膜的隔室中。该结构域也存在于包括人类在内的其他哺乳动物物种的卵母细胞中。因为这个结构域不同于任何已知的含有RNA的区室，他们将其命名为线粒体相关的核糖核蛋白结构域(Mardo)。

在卵母细胞生长期间，线粒体膜电位的增加指导MARDO在线粒体周围的组装。MARDO随着卵母细胞的生长逐渐出现，在完全发育成熟的卵母细胞中最为明显(其线粒体也最为活跃)。在位于MARDO的RNA结合蛋白中，ZAR1在MARDO装配中起主要作用。当过表达时，ZAR1，而不是其他RNA结合蛋白，促进MARDO病灶聚集成水凝胶样基质。马尔多凝聚促进线粒体聚集成巨大的簇。通过一系列体内和体外实验，这些作者发现ZAR1的非结构化N-末端结构域对于MARDO的组装及其与线粒体的结合至关重要。他们发现MARDO的形成和线粒体的聚集被ZAR1的基因敲除、RNA干扰和Trim-Away敲除破坏。Zar1基因敲除的卵母细胞中ZAR1的表达恢复了MARDO的形成和线粒体聚集。这些结果证实了ZAR1对于MARDO装配和线粒体聚集是必需的。此外，活细胞成像分析表明，ZAR1的缺失导致卵母细胞减数分裂和成熟过程中纺锤体组装、染色体排列和细胞分裂的严重缺陷。

小鼠卵母细胞中的MARDO。图片来自Science，2022，doi :10.1126/Science . abq 4835

MARDO储存其翻译被抑制的mRNA，其中一些已知在卵母细胞成熟为受精卵期间或受精后被激活并表达蛋白质。ZAR1的丢失不仅破坏了MARDO，还导致位于MARDO的mRNA过早丢失。母体mRNA需要逐渐降解，被胚胎基因组转录的mRNA替代，才能保证胚胎的正常发育。在减数分裂I到减数分裂II的过程中，MARDO由于蛋白酶体对ZAR1的降解而解体，这对于母体mRNA的及时降解非常重要。

总之，在这项新的研究中，这些作者确定了MARDO，一个储存包括人类在内的许多哺乳动物卵母细胞中母体mRNA的线粒体无膜隔室。他们的数据揭示了MARDO如何协调母体mRNA的储存、翻译和降解，以确保哺乳动物的生育能力。RNA结合蛋白ZAR1促进MARDO装配和聚集成簇。MARDO储存了翻译被抑制的mRNA，其中一部分是发育后期翻译的蛋白质。蛋白酶体对ZAR1的降解驱动MARDO在成熟卵中解体，以保证母体mRNA的及时降解。

这些数据还揭示了无膜的MARDO和有膜的线粒体之间的物理和功能相互作用，这两者都是由母亲遗传给后代的，并在卵母细胞生长过程中积累。(100yiyao.com)

参考资料：

石亚成等，科学，2022，doi :10.1126/Science . abq 4835。

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