《神经病学》:首次大规模前瞻性真实世界研究证实血液标志物预测阿尔茨海默病可行！

来源：奇点蛋糕2022-11-25 15:15

Planche团队的这项研究首次在接近现实世界特征的大型前瞻性队列中证明了血液中测量的AD标记物和脑脊液中类似标记物之间的中度相关性；以及血液和脑脊液中p181-tau蛋白和神经丝轻链蛋白的浓度，

血滴试验是医学界渴望实现的愿景，但与患病部位相比，血液中标志物的浓度通常较低，难免对测量结果的可靠性产生怀疑。

好消息是，血液中阿尔茨海默病(AD)标志物的可靠性和预测价值终于在一项大型前瞻性队列研究中得到分析。

近日，来自法国波尔多神经退行性疾病研究所的Vincent Planche研究团队在《神经病学》期刊上发表了一项研究成果[1]。

研究人员分析了2277名轻度认知障碍/主观认知障碍的患者，发现血液中的大多数AD标记物与脑脊液中的类似标记物中度相关。特别是血液中的p181-tau蛋白可以很好地指示AD/AD在5年内并发痴呆的风险。然而，研究人员也发现，血液标志物对现有AD预测模型的改善是有限的。

这项研究通过使用接近真实世界特征的患者队列，证明了血液和脑脊液中AD标记物的浓度，以及血液中AD标记物和PET结果之间的相关性。然而，血液标志物的合理临床应用和更完善的AD预测模型的构建仍然任重道远。

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AD发病后，不断恶化的病情和有限的治疗手段促使研究者分析AD发病前的病理特征，而新兴的AD标志物使识别高危人群成为可能[2]。然而，这些标记物的确定主要依赖于侵入性的、昂贵的和难以获得的检查方法，如淀粉样蛋白/tau蛋白正电子发射断层扫描(PET)和脑脊液活检[3，4]，这进一步限制了一些患者早期和临床前治疗的发展。

研究表明，血液和脑脊液/PET检测到的AD标志物之间存在相关性[5]。血液磷酸化tau蛋白可用于区分AD与其他神经退行性疾病，用血液标志物预测AD相关痴呆的风险也是可行的[6-7]。但由于进入门槛高、样本量有限、研究对象重叠，以往研究结论的推广性和血液标志物的临床应用价值存疑。

Planche团队希望了解在未筛查的轻度认知障碍/主观认知主诉人群中，血液中测量的AD/神经退行性标志物是否与脑脊液的测量结果/of/PET检查结果相关；以及血液标志物在随访期预测AD/AD并发痴呆的作用。带着这些问题，Planche团队在MEMENTO queue的帮助下进行了探索。

MEMENTO群组招募了来自法国26家记忆诊所的非常轻度至轻度认知障碍(临床痴呆评级量表0-0.5)或60岁以上患有主观认知障碍的患者，并采集血样以测量AD相关标记物。有伴有神经功能缺损的头部外伤病史，过去三个月或过去有神经功能缺损，排除脑瘤、癫痫、精神分裂症、家族性ad基因突变和文盲。

在5年的随访期内，患者每年至少接受一次多重认知功能评估。研究人员还分析了患者的AD相关磁共振成像(MRI)特征，部分患者完成了淀粉样PET成像或脑脊液取样。

从2011年到2014年，共有2277名患者接受了至少一项血液标志物检查，纳入了分析。其中，357名患者在采血后一年内接受了腰椎穿刺活检，649名患者有可用的淀粉样蛋白PET检查结果。在5年的随访中，诊断出257例AD/AD合并痴呆。

研究人员根据淀粉样蛋白的PET检查结果将患者分组，发现血液中测量的A 42/40比值、p181-tau蛋白浓度和神经丝轻链蛋白浓度与PET检查指示的病理程度相关。通过使用受试者的工作曲线比较不同的血液标记物后，Planche团队发现p181-tau蛋白的浓度是识别淀粉样PET阳性的最佳指标(受试者工作曲线下面积：0.74，95% CI: 0.69-0.79)。

淀粉样蛋白PET阳性组和阴性组不同血液标志物的比较

除了总tau蛋白，在血液和脑脊液中测量的类似标记物显著相关。研究人员还将血液和脑脊液中的标记物分为三位数组，并比较不同组之间AD/AD并发痴呆的风险。提示血液和脑脊液中p181-tau蛋白、神经丝轻链蛋白和A 42/40比值与AD/AD并发痴呆的风险存在剂量效应关系。

不同标志物按照三分位数分组后，各组结局事件发生风险的对比

p181-tau蛋白拥有最佳的AD/AD合并痴呆风险的预测效能（C指数：0.731，95%CI：0.694-0.768）。但相较于纳入了常见临床变量（年龄、性别、教育水平、记忆和认知测试表现等，C指数：0.884）或科研变量（临床数据、ApoE基因型、MRI皮质厚度等，C指数：0.907）的模型而言，预测效果均有不小的差距。将血液p181-tau和A 42/40比值加入前述模型后，预测效能仅有小幅提升。

不同指标的结局事件预测效能对比

考虑到疾病进展阶段和血液中标志物浓度的关联，研究人员依据临床痴呆评定量表结果和是否存在失忆将患者分别分组，结果表明：血液中p181-tau蛋白在临床痴呆评定量表得分为0的患者群体中拥有更好的预测效果（C指数：0.830）。

据了解，Planche团队的这个研究首次在接近真实世界特征的大型前瞻性队列中，证明了血液中测得的AD标志物和脑脊液中同类标志物的中度关联；血液和脑脊液中p181-tau蛋白和神经丝轻链蛋白的浓度，在5年随访期间有着相似的AD/AD合并痴呆的预测效能。相较于其他血液AD标志物，p181-tau蛋白是5年内AD/AD合并痴呆的最佳预测指标。

值得一提的是，在5年这一相对较短的随访时间内，p181-tau蛋白在基线痴呆评分较低的患者群体中具有更好的预测效果，说明p181-tau蛋白可能更适合用于预测快速进展的AD患者。