中国制药学报B: ProTAC技术作为识别二萜类化合物靶标的新工具

来源：100医疗网原创2022-11-28 16336010

蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)是一种利用内源性蛋白酶体选择性降解靶蛋白的新方法。由于PROTAC可以降解目标蛋白而不需要很高的亲和力，所以很自然的推测这种技术可以用来识别天然产物的目标。

蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)是一种利用内源性蛋白酶体选择性降解靶蛋白的新方法。由于PROTAC可以降解目标蛋白而不需要很高的亲和力，所以很自然的推测这种技术可以用来识别天然产物的目标。

虽然最近的一项研究报道了使用PROTACs来探索多激酶抑制剂索拉非尼的未知非激酶靶点，但PROTACs是否可以用于寻找天然产物的潜在靶点尚未得到探索。

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最近，沈阳药科大学的研究人员在《制药学报B》上发表了一篇名为ProTAC技术作为识别莱瑟烯二萜靶标的新工具的文章，对PROTAC技术作为识别二萜的新工具进行了总结。

在以往的研究中，研究人员从大戟属植物中获得了几个新的赖氨酸二萜类化合物，并证明它们在低摩尔水平和低毒性下具有很强的抗炎活性。其中，(2S，3S，4S，5R，9S，11R，15r)-15-乙酰氧基-3肉桂酰氧基-5-羟基-14-氧代硫代-6 (17)，12E-二烯(ZCY001)对脂多糖刺激的NO释放活性最强。

MAF腱膜纤维肉瘤癌基因同源F(MAFF)属于小MAFS家族蛋白，包括MAFG和MAFK，是一种缺乏反式激活结构域的碱性区域亮氨酸拉链(BZIP)转录因子。SMAF是cnc蛋白的重要伙伴，包括核因子-红系2-p45相关因子2(Nrf2)，它以正转录方式激活参与抗氧化反应的靶基因，而sMAF的同型二聚体通过与mare或are的竞争性结合抑制这种激活。

在这篇论文中，研究人员选择了以莱茵兰最具活性的二萜化合物ZCY-001为核心骨架结构的LaTIl，并合成了一种PROTAC分子(ZCY-PROTAC)来识别其靶标。研究人员确定MAFf是LATYIL和(2S，3S，4R，5R，7R，9S，11R，15R)-5，15二乙酰氧基-3-苯甲酰氧基-7-羟基-14-氧代-吡喃-6 (17)，12Ediene，ZCY020的靶标，这些结果表明PROTAC技术是一种很有前途的鉴定天然产物的新方法。

Maff是Latril和ZCY020的目标。

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综上所述，研究人员创造性地利用PROTAC技术结合定量蛋白质组学，观察蛋白质组学前后的变化，确定MAFF是lathyrane二萜的关键靶蛋白。

在此基础上，研究人员验证了lathyrane二萜ZCY020可以靶向lps诱导的RAW264.7巨噬细胞和ALI小鼠中的MAFF，并通过MAFF-nrf2通路发挥抗炎作用，表明PROTAC探针结合定量蛋白质组学的方法，研究人员称之为靶向降解蛋白质组学，可以作为天然产物和其他药物靶向识别的一种新的有价值的补充方法，值得进一步应用和研究。(100yiyao.com)

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