李佳团队等揭示二甲双胍激活AMPK介导的表观调控抑制肺癌转移新机制 |
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来源:生物世界 2023-03-22 17:26
该研究通过揭示AMPK抑制肺癌转移在表观遗传领域的新底物和新机制,有助于拓宽AMPK的蛋白调控网络,促进二甲双胍的临床应用,并发现PHF2-S655磷酸化可作为潜在的临床肺癌预后标志物,为肺癌转移恶化是历年来死亡率最高的恶性肿瘤之一,其死亡率居高不下主要是因为其极易发生转移。如今,原位肺癌的控制与治疗已趋成熟,但对于转移性肺癌依然缺乏有效的治疗手段。因此,深入研究肺癌转移的发病机理对于肺癌的控制与治疗至关重要。
上皮细胞间充质转化(EMT)被认为是癌细胞扩散的关键驱动因素。EMT过程中常伴随着表观遗传学的染色质重塑,以CDH1为代表的上皮基因,从染色质活跃状态(以组蛋白乙酰化H3Kac和甲基化H3K4me3为标志)转变为稳定抑制状态(以组蛋白甲基化H3K27me2/3,H3K9me2/3为标志),从而限制上皮基因的转录和表达,促进EMT发生。因此,靶向表观遗传学修饰是克服肿瘤转移的有效策略。
近日,中国科学院上海药物研究所李佳团队联合临港实验室臧奕研究员以及上海肺科医院施宏医生,在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了题为:Phosphorylation of PHF2 by AMPK releases the repressive H3K9me2 and inhibits cancer metastasis的研究论文,该研究揭示了代谢调节核心分子AMPK表观调控H3K9me2抑制肺癌转移的新机制。 该研究发现激活AMPK可以缓解EMT过程中H3K9me2介导的上皮基因(例如CDH1)的抑制性沉默,并抑制肺癌转移。而组蛋白去甲基化酶PHF2的基因缺失加重肺癌转移,消除二甲双胍对H3K9me2的下调和抗肺癌转移作用。 这项研究揭示了AMPK通过PHF2介导的H3K9me2去甲基化抑制肺癌转移的机制,从而促进二甲双胍的临床应用,突出PHF2作为潜在的癌转移表观遗传靶点。

该研究通过揭示AMPK抑制肺癌转移在表观遗传领域的新底物和新机制,有助于拓宽AMPK的蛋白调控网络,促进二甲双胍的临床应用,并发现PHF2-S655磷酸化可作为潜在的临床肺癌预后标志物,为肺癌转移恶化提供新靶标。

上海药物所博士后董莹为论文独立第一作者。上海药物所李佳研究员、临港实验室臧奕研究员、上海肺科医院施宏医生为共同通讯作者。该项工作得到了上海药物所谭敏佳研究员、黄敏研究员、临港实验室黄洵研究员的帮助。该项研究获得了国家、中国博士后科学基金、临港实验室、上海市科委扬帆计划、上海市肺科医院人才计划等项目的资助。
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